01. O ondansetron é eficaz para sintomas negativos na esquizofrenia?

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Eficácia e segurança do ondansetron para sintomas negativos

Neste Quick Take, analiso uma revisão sistemática com metanálise que aborda uma questão clinicamente relevante: é possível acrescentar algo ao tratamento do paciente com esquizofrenia que apresenta sintomas residuais — especificamente sintomas negativos? Mais precisamente, qual o papel do ondansetron nesses casos?

Este artigo, de pesquisadores do Egito, foi recentemente publicado no General Hospital Psychiatry. O tema pode surpreender, uma vez que o ondansetron é amplamente conhecido como antiemético, e não como agente terapêutico na esquizofrenia.

Sintomas negativos demandam novas opções

Eis a justificativa. Os sintomas negativos residuais são frequentes na esquizofrenia e constituem uma das principais fontes de incapacidade funcional. A falta de motivação, a anedonia — ou apatia, como também se denomina — dificulta enormemente o desempenho em qualquer área da vida. Familiares podem interpretar esses comportamentos como preguiça, mas trata-se, na realidade, de manifestações dos sintomas negativos.

Infelizmente, os antipsicóticos são amplamente ineficazes para os sintomas negativos. O bloqueio dopaminérgico excessivo, característico dos antipsicóticos, pode até agravar esses sintomas. Há, portanto, uma necessidade urgente de alternativas terapêuticas — preferencialmente intervenções que não reduzam o tônus dopaminérgico nas regiões cerebrais associadas aos sistemas motivacionais.

Ondansetron bloqueia os receptores 5-HT3

É nesse contexto que o ondansetron se torna relevante. Sim, trata-se do mesmo medicamento utilizado para náuseas e vômitos associados ao tratamento oncológico — quimioterapia ou radioterapia.

Mas é exatamente isso que o torna interessante para a Psiquiatria. O ondansetron bloqueia os receptores serotoninérgicos 5-HT3, amplamente distribuídos no sistema nervoso central e na periferia. Um antidepressivo com propriedade antagonista 5-HT3, a Mirtazapina, demonstrou algum benefício para os sintomas negativos. Os SSRI também apresentaram benefícios em alguns estudos.

O mecanismo exato pelo qual o ondansetron poderia melhorar os sintomas negativos permanece especulativo, e não pretendo aprofundar essa discussão aqui. Ater-me-ei aos dados empíricos disponíveis e à análise do próprio estudo.

Metanálise reuniu oito ensaios clínicos

Os autores realizaram buscas em diversas bases de dados eletrônicas por ensaios clínicos randomizados nos quais o ondansetron foi utilizado em pacientes com esquizofrenia e os sintomas foram avaliados por meio de uma escala padronizada de psicopatologia — a PANSS, ou Escala de Síndromes Positiva e Negativa. A subescala de sintomas negativos da PANSS foi definida como desfecho primário.

Foram identificados oito estudos elegíveis para inclusão na metanálise, com uma amostra combinada de 533 participantes. A maioria dos estudos, embora não todos, era do tipo add-on, em que o ondansetron foi associado a um regime antipsicótico estável, e quase todos tinham duração relativamente curta — 12 semanas.

Melhora nos sintomas negativos, mas não nos positivos

Os resultados demonstraram um benefício estatisticamente significativo para os sintomas negativos, mas não para os sintomas positivos. O tamanho do efeito relatado foi uma diferença média agrupada de 2,96. Os autores argumentam que essa magnitude pode ser clinicamente relevante.

Teria sido útil que os autores apresentassem um d de Cohen ou, idealmente, um número necessário para tratar (NNT), o que me auxiliaria a avaliar a afirmação de que há não apenas significância estatística, mas também relevância clínica — e a sintetizar os achados em termos mais acessíveis.

Efeitos adversos e limitações

Quanto aos efeitos adversos, apenas a constipação intestinal foi identificada como efeito colateral significativo. Outro achado relevante, embora não surpreendente, foi a heterogeneidade entre os ensaios, em parte decorrente do fato de terem sido conduzidos em diferentes países. Portanto, esta metanálise deve ser interpretada com cautela, pois é possível que estejamos combinando estudos que talvez não deveriam ser agrupados. Porém, esses são os dados disponíveis.

O que concluir disso tudo? Acredito que poucos de nós irão rotineiramente prescrever ondansetron como adjuvante ao regime antipsicótico. Há riscos a considerar, como o prolongamento do intervalo QTc, especialmente em doses mais elevadas.

Há também a questão do potencial de indução ou contribuição para a síndrome serotoninérgica. Na prática, acredito que essa preocupação seja possivelmente exagerada, mas ela aparece na literatura e em fontes online. Ainda assim, a metanálise sugere que alguns pacientes podem se beneficiar.

Náusea induzida por agonistas do GLP-1 pode beneficiar-se do ondansetron

Permito-me acrescentar um comentário adicional. Há outra razão pela qual considerei oportuno revisar um artigo sobre ondansetron neste momento.

À medida que um número crescente de pacientes psiquiátricos é tratado com agonistas do GLP-1 para contrabalançar o ganho de peso induzido pelos antipsicóticos, é provável que deparemos com pacientes que apresentam dificuldade de tolerância a esses agentes em função de náuseas e vômitos — uma complicação frequente, sobretudo no início do tratamento. Sabe-se que colegas da Atenção Primária e da Gastroenterologia já utilizam o ondansetron off-label para o manejo desses efeitos adversos.

Nesse contexto, o ondansetron pode não apenas ser seguro como terapia adjuvante para náuseas e vômitos associados aos agonistas do GLP-1, mas também oferecer ao paciente um benefício adicional, contribuindo para a melhora dos sintomas negativos.

Conclusão: considere o ondansetron quando as opções são limitadas

Se as opções para o tratamento dos sintomas negativos da esquizofrenia estiverem esgotadas, vale considerar o antiemético ondansetron.

Caso opte por utilizá-lo, a dose empregada nos ensaios add-on variou entre 4 mg e 8 mg. Trata-se de uso off-label, o que implica as ressalvas habituais e a necessidade de uma discussão cuidadosa sobre risco-benefício, com o devido registro em prontuário.

É fundamental, também, manter expectativas realistas e não esperar resultados extraordinários. A meu ver, o tamanho do efeito do ondansetron para os sintomas negativos será pequeno e, na maioria dos pacientes, provavelmente não se observará uma diferença clínica perceptível. Assim, esteja preparado para descontinuá-lo caso não haja resposta satisfatória.

Abstract

Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.

Efficacy and safety of ondansetron in schizophrenia: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

Omar Kassar, Omar Shaheen a, Abdullah Selim, Mahmoud Soliman , Lamees Taman, Ahmed Elshahat, Moaz Elsayed Abouelmagd

Purpose

It has been shown that 5-hydroxytryptamine3 (5-HT3) receptors are involved in the pathogenesis of schizophrenia. This systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials (RCTs) evaluates the efficacy and safety of ondansetron, a potent 5-HT3 receptor antagonist, as adjunctive treatment for the management of schizophrenia, especially the negative symptoms.

Methods

A comprehensive search of electronic databases, including PubMed, Scopus, Cochrane, and Web of Science, was performed in October 2024. We included only randomized controlled trials (RCTs), and their data were extracted and analyzed using RevMan 5.4 software. The primary outcome was the PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) negative subscale.

Results

Eight RCTs involving 533 patients were included in the study. Ondansetron showed a statistically significant improvement in PANSS negative subscale at 12 weeks [pooled as mean difference, MD = -2.96, 95 % CI [-4.69, -1.24], P-value = 0.00007] and in general psychopathology scale [MD = -2.71, 95 % CI [-3.52, -1.90] compared to placebo. However, ondansetron and placebo did not differ in reduction of PANSS positive subscale [MD = 0.1, 95 % CI [-1.19, 1.38], P-value = 0.88], and depression scale. Ondansetron showed no significant difference regarding tardive dyskinesia between the two groups. However, constipation was significant in the ondansetron group over placebo.

Conclusion

The study findings provide valuable insights into the efficacy of ondansetron, a serotonin receptor antagonist, in managing schizophrenia, particularly negative symptoms. However, the limitations of the study highlight the need for caution in interpreting these results. Further high-quality trials are required to confirm our findings and explore the long-term impact of ondansetron in the treatment of schizophrenia.

Referência

Kassar, O.; Shaheen, O.; Selim, A.; Soliman, M.; Taman, L.; Elshahat, A. et al. (2025). Efficacy and safety of ondansetron in schizophrenia: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry; 96:37-46.