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Posologia na esquizofrenia
Flavio Guzman, M.D.: Dr. Kane, como sua visão sobre a posologia adequada na esquizofrenia mudou ao longo de sua carreira? Houve algum achado que o fez repensar essa questão?
John Kane, M.D.: Muitos pacientes com esquizofrenia durante o episódio inicial respondem bem à medicação antipsicótica. O monitoramento terapêutico de fármacos tem um papel no estabelecimento da melhor dose para cada paciente, mas não é amplamente utilizado, exceto no caso da clozapina.
Ao longo dos anos, aprendemos também que alguns pacientes respondem a doses mais baixas do que as originalmente previstas — tanto no tratamento agudo quanto no de manutenção. A titulação da dose continua sendo um desafio individualizado.
A introdução de medicamentos com melhor tolerabilidade em termos de efeitos colaterais neurológicos também ampliou a possibilidade de ajustar a posologia de formas que eram mais limitadas com alguns agentes de primeira geração.
Um dos maiores desafios é determinar o que fazer quando o paciente não responde ao que parece ser uma dose adequada. As perguntas centrais passam a ser:
- O paciente está realmente tomando a medicação?
- O paciente está absorvendo e metabolizando a medicação de maneira incomum?
É aqui que o monitoramento terapêutico de fármacos desempenha um papel importante. Não há evidências robustas de que o aumento de doses acima do intervalo terapêutico melhore a eficácia, nem de que a troca de um medicamento por outro — à exceção da clozapina — produza benefício adicional.
A clozapina desempenha um papel fundamental no manejo de pacientes com resistência ao tratamento. Em minha opinião, precisamos utilizar melhor o monitoramento terapêutico de fármacos para determinar se o paciente apresenta um nível plasmático terapêutico, o que fornece informações clínicas muito relevantes.
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TDM: maior obstáculo à prática rotineira
Flavio Guzman, M.D.: Quais são os maiores obstáculos para que o TDM se torne rotineiro na psiquiatria? E o que realmente ajudaria a mudar esse cenário?
John Kane, M.D.: Trata-se de uma espécie de paradoxo. Não dispomos de dados suficientes sobre os intervalos terapêuticos de alguns medicamentos, o que pode desestimular os clínicos — mas se eles não estão demandando mais dados para embasar sua prática, esses dados dificilmente serão gerados.
A disponibilidade também é uma barreira significativa. Ferramentas de ponto de atendimento seriam muito valiosas. Atualmente, os clínicos são desestimulados pelo fato de que os resultados podem levar muitos dias ou até semanas para retornar, dependendo da instituição e das capacidades do laboratório.
Há vários fatores contribuintes, mas se fosse necessário identificar um acima de todos os outros, seria este: o monitoramento terapêutico de fármacos não é visto como parte da prática clínica rotineira.
Coleta de amostras para TDM: momento adequado e erros comuns
Flavio Guzman, M.D.: Vamos falar sobre a coleta de amostras. Quando se pode confiar em um nível e quando o momento da coleta dificulta a interpretação? Quais erros você observa com mais frequência?
John Kane, M.D.: Os níveis devem ser obtidos, em geral, 12 horas após a última dose. Desviar-se significativamente dessa janela torna o resultado difícil de interpretar.2
Outro erro comum é atribuir peso excessivo a um único nível. Quando um nível gera preocupação clínica, ele deve ser repetido — especialmente quando uma decisão clínica importante depende dele.
Os níveis plasmáticos podem flutuar mesmo em circunstâncias normais. Com a clozapina, por exemplo, uma variação de 20 a 30 % de uma determinação para a outra não é incomum.1
É importante utilizar sempre o mesmo laboratório, com rigoroso controle de qualidade. As principais considerações para uma coleta confiável incluem:
- Agendar a coleta 12 horas após a última dose (o vale relativo para medicamentos orais)
- Aguardar até que o paciente tenha atingido o estado de equilíbrio — tipicamente cinco meias-vidas do medicamento
- Para medicamentos injetáveis de longa duração: coletar o nível imediatamente antes da próxima injeção, ou até 48 a 72 horas antes, para avaliar o vale
Os erros mais comuns são o momento incorreto da coleta, a dependência excessiva de um único nível sem repetição e a coleta de níveis antes de se atingir o estado de equilíbrio.
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Esquizofrenia resistente ao tratamento
Flavio Guzman, M.D.: Após décadas trabalhando com pacientes resistentes ao tratamento, qual é a razão mais comum pela qual um paciente é erroneamente classificado como resistente — a chamada pseudo-resistência? E como identificá-la?
John Kane, M.D.: A razão mais comum pela qual pacientes são identificados como resistentes ao tratamento quando não o são é a presença de níveis plasmáticos subterapêuticos ou indetectáveis. Antes de considerar alguém resistente ao tratamento, é essencial confirmar que o paciente realmente estava tomando a medicação conforme prescrito.
Isso requer o monitoramento terapêutico de fármacos ou um ensaio com antipsicótico injetável de longa duração. Um ensaio com injetável de longa duração tipicamente requer aproximadamente quatro meses para atingir o estado de equilíbrio e determinar se o paciente responderá.
O monitoramento terapêutico de fármacos é uma ferramenta particularmente valiosa para estabelecer se o paciente estava recebendo uma dose terapêutica de cada medicamento que se relata ter falhado.1 Não queremos classificar erroneamente um paciente como resistente ao tratamento quando o verdadeiro problema é a não adesão — essa é uma distinção clínica fundamental.
Algoritmo de TDM para clozapina
Flavio Guzman, M.D.: A clozapina é o único antipsicótico com seu próprio algoritmo de TDM. Para quem não o utiliza com frequência, você poderia nos guiar por ele — desde o nível subterapêutico até o nível dentro do intervalo, supratherapêutico e o limiar de alerta?
John Kane, M.D.: A clozapina é um medicamento com considerações especiais — é o único agente indicado para esquizofrenia resistente ao tratamento e possui também uma indicação da FDA para suicidalidade. Apresenta uma série de efeitos adversos e, felizmente, há um conjunto significativo de dados para ajudar a identificar os limiares terapêuticos.
A clozapina deve ser titulada lentamente. O ritmo pode ser um pouco mais rápido para pacientes hospitalizados do que para ambulatoriais:
- Pacientes hospitalizados: podem atingir 200 mg em aproximadamente 16 dias
- Pacientes ambulatoriais: uma abordagem mais gradual, atingindo 200 mg após aproximadamente 24 dias
Quando o paciente atingir 100 mg ou 200 mg, muitos recomendam aguardar cinco a sete dias e então obter um nível plasmático de clozapina — idealmente 12 horas após a última dose. Como a clozapina é tipicamente administrada uma vez ao dia ao deitar (QHS), uma coleta 12 horas após a dose é apropriada.
As diretrizes geralmente estabelecem 350 ng/mL como o limiar terapêutico, embora alguns pacientes respondam em níveis mais baixos.
A avaliação clínica deve sempre orientar a interpretação:
- Observar como o paciente está respondendo
- Avaliar se o benefício terapêutico esperado está ocorrendo
- Verificar a presença de efeitos adversos
Essas observações clínicas determinam, em última instância, a dose prescrita; o monitoramento terapêutico de fármacos fornece informações complementares importantes.
O status tabágico é fundamental conhecer. Fumar apenas 7 a 12 cigarros por dia pode induzir completamente as enzimas CYP1A, reduzindo significativamente os níveis de clozapina. Se um paciente parar de fumar, os níveis plasmáticos podem aumentar em até 50 %, tipicamente dentro de sete a oito dias após a cessação.4
Infecção ou inflamação também podem afetar os níveis plasmáticos de clozapina.5 Em relação a um limiar superior de preocupação, alguns propuseram 1.000 ng/mL como um nível potencialmente tóxico, embora haja pacientes que tolerem esse nível sem dificuldades clínicas.
Em níveis plasmáticos mais elevados, os seguintes efeitos adversos são mais prováveis e devem ser monitorados:
- Sedação
- Hipotensão ortostática
- Taquicardia
- Sialorreia
Em relação à norclozapina, o metabólito ativo: as evidências atuais não apoiam basear decisões clínicas no nível de norclozapina ou na razão clozapina/norclozapina isoladamente. A razão pode refletir a atividade do CYP1A — uma mudança significativa pode indicar a introdução de um novo inibidor ou indutor do CYP1A — mas, além desse sinal, o papel da medição da norclozapina permanece limitado.
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Clozapina e cessação do tabagismo
Flavio Guzman, M.D.: Um paciente em uso de clozapina para de fumar. O que acontece com o nível, com que rapidez e qual é a resposta adequada?
John Kane, M.D.: O tabagismo tem um impacto significativo e clinicamente relevante nos níveis de clozapina. Fumar apenas 7 a 12 cigarros por dia pode induzir completamente a enzima CYP1A, reduzindo substancialmente as concentrações plasmáticas de clozapina.
Quando um paciente para de fumar, os níveis plasmáticos podem aumentar em até 50 %. Essa elevação tipicamente ocorre ao longo de sete a oito dias, à medida que a enzima retorna à atividade basal.
Os pacientes e seus familiares devem ser alertados sobre o impacto que o tabagismo ou a cessação do tabagismo pode ter nos níveis plasmáticos de clozapina. É igualmente importante que compreendam que a infecção também pode influenciar os níveis — se um paciente for internado com inflamação ou doença infecciosa, deve-se obter um nível plasmático de clozapina.5
Razão clozapina/norclozapina
Flavio Guzman, M.D.: Em sua experiência, o que a razão clozapina/norclozapina revela de mais útil? E como ela é frequentemente mal interpretada?
John Kane, M.D.: Há considerável equívoco em torno dessa razão. Sua aplicação mais útil é como marcador da atividade do CYP1A — uma mudança significativa na razão pode indicar que um medicamento concomitante que inibe ou induz o CYP1A foi adicionado ou suspenso. Além desse sinal, a razão não possui um papel bem estabelecido no manejo clínico rotineiro.
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Referências
- Schoretsanitis G, Kane JM, Correll CU, et al. Blood Levels to Optimize Antipsychotic Treatment in Clinical Practice: A Joint Consensus Statement of the American Society of Clinical Psychopharmacology and the Therapeutic Drug Monitoring Task Force of the Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie. J Clin Psychiatry. 2020;81(3):19cs13169.
- Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry. 2018;51(1-2):9-62.
- Northwood K, Pearson E, Arnautovska U, et al. Optimising plasma clozapine levels to improve treatment response: an individual patient data meta-analysis and receiver operating characteristic curve analysis. Br J Psychiatry. 2023;222(6):241-245.
- Wagner E, McMahon L, Falkai P, et al. Impact of smoking behavior on clozapine blood levels – a systematic review and meta-analysis. Acta Psychiatr Scand. 2020;142(6):456-466.
- Clark SR, Warren NS, Kim G, et al. Elevated clozapine levels associated with infection: A systematic review. Schizophr Res. 2018;192:50-56.
