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O haloperidol continua sendo o medicamento menos querido pelos cardiologistas
Se perguntarmos a 100 cardiologistas qual é o medicamento psiquiátrico de que menos gostam, minha estimativa é que a grande maioria responderia que é o haloperidol — especialmente o haloperidol IV. Mesmo antes de a FDA emitir seu aviso em caixa-preta em 2007, nenhum medicamento psiquiátrico foi tão associado, na mente de internistas e outras equipes médicas, a desfechos cardíacos adversos, particularmente arritmias ventriculares.
Várias vezes por semana, sou consultado por equipes de internação para recomendar um medicamento no manejo das sequelas do delirium, com a ressalva adicional de que devo escolher algo diferente do haloperidol IV, em função das preocupações com prolongamento do intervalo QTc ou torsades de pointes. Não me recordo de outro medicamento que seja tão frequentemente solicitado que eu evite prescrever.
Há anos, meus colegas e eu temos tentado esclarecer nossos pares sobre as diferenças entre os mitos associados ao haloperidol IV e a base de evidências real. Alguns estudos e revisões mais recentes têm sido úteis nesse sentido, mas nada teve o potencial impacto de uma recente metanálise publicada no periódico PLOS One, que é o tema do Quick Take de hoje.
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Metanálise desafia os temores em torno do haloperidol
Os autores do estudo em questão revisaram a literatura sobre eventos cardíacos adversos maiores associados ao haloperidol, com foco nas evidências de maior qualidade. Foram incluídos 84 ensaios clínicos randomizados envolvendo mais de 12.000 pacientes, que em conjunto reportaram mais de 1.100 eventos cardíacos. A grande maioria desses eventos — cerca de 98% — correspondeu a óbitos.
As indicações para uso do haloperidol variaram entre os estudos, incluindo:
- Transtornos psiquiátricos
- Profilaxia e manejo do delirium
- Demência
Um terço dos ensaios incluídos utilizou a via intravenosa de administração do haloperidol. A dose diária média foi de aproximadamente 7 mg — portanto, relativamente baixa a moderada —, com amplitude de 1 a 40 mg.
Um quarto dos estudos reportou média ou mediana de idade acima de 65 anos, sugerindo boa representatividade de uma população mais idosa, potencialmente mais vulnerável a desfechos cardíacos adversos.
Nenhuma diferença encontrada entre haloperidol e placebo
Os autores não encontraram diferenças em desfechos cardíacos adversos ou mortalidade entre os pacientes que receberam haloperidol e aqueles que receberam placebo nos estudos analisados.
- Não ocorreram mortes cardíacas súbitas entre os pacientes em uso de haloperidol.
- Foram registrados ao todo 2 episódios de torsades de pointes e 22 outras arritmias ventriculares no grupo haloperidol.
- Uma análise post hoc focada especificamente no haloperidol IV também não identificou diferenças de desfechos entre haloperidol IV e placebo.
Dificilmente se pode subestimar a importância deste artigo para os psiquiatras — e, em particular, para os psiquiatras de interconsulta. Ele coloca em xeque uma das crenças mais difundidas em toda a medicina, a saber, que o haloperidol, especialmente o haloperidol IV, é um medicamento de alto risco no que diz respeito a desfechos cardíacos.
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Desfechos: arritmias e mortalidade
Aprecio o fato de os autores terem centrado sua metanálise nos desfechos que realmente importam para os pacientes: eventos cardíacos adversos, arritmias e morte. Eles não se perderam na questão correlata de se o haloperidol exerce efeitos clinicamente relevantes sobre o intervalo QT — afirmação que, diga-se de passagem, também tem sido contestada repetidas vezes nos últimos anos, inclusive em uma revisão sistemática do nosso grupo, que demonstrou ausência de prolongamento do QT em comparação ao placebo em doses inferiores a 20 mg.
O rastreio com ECG não reduziu os eventos
Entre os achados de particular interesse está o fato de não ter sido observada diferença em eventos cardíacos adversos entre os ensaios que realizaram rastreio com eletrocardiograma e aqueles que não o realizaram. Em outras palavras, os resultados sugerem que o rastreio com ECG não reduziu os eventos cardíacos adversos associados ao haloperidol.
Isso é especialmente relevante porque as diretrizes atuais da FDA recomendam telemetria — isto é, monitorização cardíaca contínua — para qualquer paciente que receba qualquer dose de haloperidol IV, o que representa, em tese, um enorme ônus para os recursos hospitalares, embora diversos estudos tenham demonstrado que essa recomendação frequentemente não é seguida. Praticamente desde a emissão do alerta da FDA, estudos têm questionado a recomendação de telemetria, mas a redação do aviso da agência nunca foi alterada.
Um estudo recente em UTI publicado no JAMA novamente sugeriu que não há benefício na monitorização, e o estudo de hoje reforça esse ponto de forma contundente, baseando-se em um amplo conjunto de evidências. Para as instituições que ainda exigem telemetria com haloperidol IV, esta metanálise deve servir como um chamado de atenção: essa prática onerosa tem uma base de evidências muito frágil.
Os autores destacam que a Canadian Cardiovascular Society deixou de recomendar até mesmo a realização de ECG basal em pacientes em uso de medicamentos que prolongam o QTc, passando a favorecer uma abordagem criteriosa de estratificação de risco.
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Implicações das restrições de monitorização
Por que a questão da monitorização é tão relevante? Há algum prejuízo real decorrente do excesso de cautela que tem sido adotado em relação ao haloperidol IV ao longo dos últimos 20 anos? Argumentaria que sim.
As restrições direcionam os clínicos para alternativas menos adequadas
Em primeiro lugar, as restrições impedem os clínicos de considerar o haloperidol IV como uma opção viável, simplesmente por ser trabalhoso demais. Os alertas de segurança medicamentosa nos prontuários eletrônicos são onipresentes para o haloperidol IV e quase certamente levam muitos prescritores a reconsiderar sua escolha. Além de contribuírem para o esgotamento profissional dos médicos, esses alertas podem direcioná-los para outros antipsicóticos, como olanzapina ou quetiapina, frequentemente percebidos como mais seguros do ponto de vista cardíaco — apesar de não haver evidências de comparação direta que indiquem qualquer diferença no risco de arritmias ventriculares ou outros desfechos cardíacos adversos.
Nessa situação, os prescritores podem acreditar estar escolhendo um medicamento mais seguro do ponto de vista cardíaco e acabar ignorando as diferenças reais nos perfis de efeitos adversos entre o haloperidol e esses outros agentes — como o grau significativamente maior de efeitos anticolinérgicos e de bloqueio alfa da maioria dos antipsicóticos atípicos, que podem ter implicações práticas mais negativas para os pacientes com delirium.
As políticas hospitalares desperdiçam recursos e limitam o tratamento eficaz:
Em segundo lugar, pacientes em uso de haloperidol IV podem necessitar de telemetria caso os hospitais optem por seguir as diretrizes atuais da FDA, consumindo um recurso precioso e potencialmente desnecessário, podendo até mesmo exigir internação em UTI. Mais preocupante ainda, alguns hospitais chegaram a proibir completamente ou restringir severamente o uso do haloperidol IV, retirando efetivamente a opção terapêutica mais estudada e mais eficaz para uma das condições médicas mais frequentes e de maior custo.
Quando utilizado de forma adequada, o haloperidol tem potencial para controlar eficazmente os sintomas psiquiátricos, aumentar a segurança de pacientes e equipes no contexto do delirium hiperativo, e reduzir o risco de TEPT pós-delirium ou síndrome pós-UTI. Como os próprios autores desta metanálise ressaltam, o manejo com haloperidol chegou a demonstrar, em um estudo, redução da mortalidade em comparação ao placebo no seguimento de um ano. Implementar políticas que dificultem a prescrição e o uso do haloperidol sem uma base de evidências sólida que o justifique tem o potencial de prejudicar os pacientes e piorar os desfechos.
Conclusões e perspectivas futuras
Ao final de seu artigo, os pesquisadores identificam como prioridade central o desenvolvimento de uma ferramenta clínica de predição validada para pacientes que necessitam de medicamentos que prolongam o QTc, com o objetivo de auxiliar os clínicos a determinar quais fatores melhor predizem desfechos cardíacos adversos. É para esse caminho que precisamos caminhar como campo.
Não faz sentido que os sistemas de saúde proíbam medicamentos potencialmente úteis com base em evidências de baixa qualidade, ou exijam monitorização intensa para um desfecho de probabilidade muito baixa. Além disso, atalhos heurísticos como a adoção de um ponto de corte específico do QTc a partir do qual seria seguro utilizar haloperidol IV são excessivamente reducionistas e não contemplam a nuance inerente à decisão clínica.
Ao contrário, os clínicos devem adotar o hábito de avaliar o risco de forma holística e realizar análises cuidadosas de risco-benefício — ou, mais provavelmente, de risco-risco — para determinar quais pacientes têm probabilidade de se beneficiar do haloperidol IV sem incorrer em risco significativo.
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Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
Major adverse cardiac events with haloperidol: A meta-analysis
Michael Cristian Garcia, Mason Anderson, Michelle Li, Mick Zewdu, Tyler Schneider, Jessyca Matos-Silva, Genevieve Ramnarine, Kassie Rong, Lawrence Mbuagbaw, Anne Holbrook
Background
Haloperidol is a commonly used antipsychotic drug and a frequent source of medication safety alerts because of its listing as a “known risk” QT interval-prolonging medication (QTPmed). We aimed to summarize the high-quality literature on the frequency and nature of proarrhythmic major adverse cardiac events (MACE) associated with haloperidol.
Methods
We searched Medline, Embase, International Pharmaceutical Abstracts, and Cochrane Central for randomized controlled trials (RCTs) involving patients 18 years or older comparing haloperidol to placebo. The FDA-adapted MACE composite included death, non-fatal cardiac arrest, ventricular tachyarrhythmia including torsades de pointes, and seizure or syncope. Random-effects meta-analyses were performed with a treatment-arm continuity correction for single and double zero event studies.
Results
84 RCTs (n = 12180, 46% female), 23.8% of trials reported mean or median ages of their participants to be older than 65 years with 37 (44.0%) involving participants with psychiatric diagnoses, and 50 (59.5%) including electrocardiograms. Median follow-up duration was 28.0 days (interquartile range [IQR]=51.0). There were 1144 events, of which 97.8% were deaths, with 22 ventricular arrhythmias and 3 seizures or syncope. There was no difference in MACE with exposure to haloperidol compared to placebo (risk ratio [RR] 0.93, 95% CI: 0.80-1.08; I2 = 0%). IV haloperidol was not associated with increased risk of mortality (n = 5873, RR: 0.88, 95%CI:0.72-1.08).
Conclusions
We did not find that haloperidol was arrhythmogenic or increased mortality in these largely short-duration trials. Further research to clarify actual clinical outcomes related to QTPmeds is important to inform safe prescribing practices.
Referência
Garcia, M.; Anderson, M.; Li, M.; Zewdu, M.; Schneider, T.; Matos-Silva, J. et al. (2025). Major adverse cardiac events with haloperidol: A meta-analysis. Journal Plos One; 20(6):e0326804.
