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Diferenças regulatórias entre cetamina e escetamina
Flavio Guzmán, M.D.: Vamos começar pelo básico. Do ponto de vista regulatório, como cetamina e escetamina se diferenciam?
Samuel Wilkinson, M.D.: Nos Estados Unidos, a escetamina possui aprovação do FDA para depressão resistente ao tratamento, bem como para depressão com ideação suicida. A cetamina, por outro lado, não possui aprovação para nenhum transtorno psiquiátrico.
Isso tem implicações significativas para o uso no mundo real e para a prática clínica. A escetamina está sujeita a um rigoroso programa de segurança de medicamentos, denominado REMS, imposto pelo FDA.
Esse programa inclui uma série de medidas de segurança. Por exemplo, as clínicas são proibidas de dispensar escetamina para uso domiciliar, e devem garantir que os pacientes não dirijam nos dias de tratamento.
Já a cetamina racêmica não está sujeita a nenhum programa de segurança de medicamentos. É um ambiente um tanto quanto sem regulamentação, sem controle regulatório rigoroso sobre como a cetamina é prescrita para uso psiquiátrico off-label.
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Eficácia relativa: o que os dados observacionais revelam — e o que não revelam
Flavio Guzmán, M.D.: Em termos de eficácia, como esses dois agentes se comparam?
Samuel Wilkinson, M.D.: Na minha opinião, o veredicto sobre a eficácia relativa da cetamina versus escetamina ainda não está definido. Alguns estudos observacionais foram analisados, incluindo um da minha própria clínica, e alguns sugeriram que a cetamina pode ser ligeiramente mais eficaz.
O problema com esses estudos, e com comparações mais amplas entre cetamina e escetamina, é que, no mundo real, em condições iguais, os pacientes que recebem cetamina tendem a ter maior poder aquisitivo do que os que recebem escetamina.
Como a condição socioeconômica é um preditor independente de melhores desfechos em saúde, não fica claro se os resultados ligeiramente melhores observados em alguns desses estudos com cetamina se devem ao próprio tratamento ou a diferenças nas populações de pacientes.
Durabilidade da resposta e o desafio do efeito decrescente
Flavio Guzmán, M.D.: Uma preocupação que ouço com frequência sobre a escetamina é que seus efeitos de curto prazo tendem a diminuir ao longo de semanas. Em sua opinião, esse padrão compromete sua utilidade como antidepressivo na prática clínica?
Samuel Wilkinson, M.D.: Uma das limitações da escetamina — e provavelmente também da cetamina — é que os efeitos, em média, tendem a diminuir ao longo do tempo sem exposições repetidas. É um tratamento bastante intensivo.
Os dados mais recentes, publicados no outono de 2025, sugerem que, para a maioria dos pacientes em uso de escetamina, a frequência mais comum após os primeiros dois meses de tratamento é semanal. Isso foi uma certa surpresa para mim.
Em nossa clínica, procuramos espaçar mais a frequência dos tratamentos, visando intervalos de três ou quatro semanas após o primeiro mês ou dois. Isso é um problema, pois é muito inconveniente para os pacientes comparecerem com essa frequência.
Portanto, uma questão em aberto é: como podemos prolongar a duração do efeito?
Em termos de sua natureza de ação rápida, acredito que ainda oferece muito em comparação com os antidepressivos tradicionais. Nem todos os pacientes obtêm benefício substancial após apenas uma ou duas doses — a maioria dos que se beneficiam necessita de três, quatro, cinco ou seis doses —, mas representa uma melhora substancial em relação aos antidepressivos existentes.
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Segurança: estrutura regulatória versus risco bioquímico
Flavio Guzmán, M.D.: Passando para o tema de segurança, poderia compará-los?
Samuel Wilkinson, M.D.: Na prática, a escetamina é mais segura do que a cetamina, mas apenas em função da estrutura regulatória. Do ponto de vista bioquímico, não há diferença significativa em termos de segurança. Como há controles rigorosos sobre o uso da escetamina, ela é, de modo geral, mais segura.
Alguns eventos sentinela estão começando a emergir. O mais notório foi a morte de Matthew Perry. No momento em que estou gravando esta entrevista, apenas ontem a “ketamine queen”, que foi a fonte de cetamina por trás da morte de Matthew Perry, foi condenada a 15 anos de prisão.
Há um aspecto claramente desregulamentado no uso de cetamina para doenças psiquiátricas, especialmente no uso domiciliar. Essa não é a direção que devemos seguir como área.
Do ponto de vista prático, a dosagem da escetamina é bastante limitada. A cetamina como substância química é neurotóxica em doses elevadas. Não sabemos exatamente onde está esse limiar — parece ser uma combinação de dose, frequência de exposição e exposição cumulativa.
As doses e frequências utilizadas dentro da estrutura REMS para escetamina são, a meu ver, bastante seguras. Em contraste, se alguém recebe doses muito elevadas de cetamina diariamente por apenas alguns meses, o que sabemos da literatura em modelos animais sugere que isso poderia levar a efeitos neurotóxicos.
Potencial de abuso e implicações no mundo real
Flavio Guzmán, M.D.: E quanto ao potencial de abuso?
Samuel Wilkinson, M.D.: Há bons dados sobre isso provenientes de Richard Dart, que coordena o Rocky Mountain Poison Data Center, no Colorado. Ele publicou dados sobre as taxas de abuso tanto de cetamina quanto de escetamina nos Estados Unidos.
Não houve praticamente nenhum registro de abuso de escetamina. A taxa de abuso de cetamina está aumentando de forma constante.
Tudo isso está relacionado à estrutura regulatória. Por lei, não é permitido prescrever escetamina para uso domiciliar, o que reduz drasticamente a possibilidade de abuso. Também é praticamente muito difícil abusar da escetamina na forma em que ela é apresentada.
A empresa a projetou em embalagens bastante volumosas; portanto, para armazenar ou esconder uma quantidade passível de abuso, seria necessário uma mochila inteira de cartuchos de dispensação.
Devido à estrutura regulatória, não há dúvida de que a escetamina apresenta um perfil de potencial de abuso mais seguro.
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Reconciliando os dados de escetamina em suicidalidade
Flavio Guzmán, M.D.: Aqui está uma questão que gerou algum debate. A escetamina possui aprovação do FDA para depressão com ideação suicida aguda, e ainda assim uma recente metanálise de Fountoulakis — perdoe a pronúncia — encontrou efeitos mínimos sobre a suicidalidade. Da perspectiva de um clínico, como devemos reconciliar essas mensagens conflitantes?
Samuel Wilkinson, M.D.: É importante compreender como esses ensaios foram conduzidos e o curso natural da ideação suicida aguda. Quando pacientes são internados com ideação suicida aguda — e foi assim que esses ensaios foram conduzidos — a grande maioria vai melhorar.
Todos os pacientes nos ensaios, ou quase todos, melhoraram rapidamente, incluindo os pacientes em uso de “placebo”. Esses pacientes receberam cuidados de excelente qualidade e melhoraram da ideação suicida aguda.
Portanto, não é que a escetamina não tenha funcionado. O problema foi a dificuldade em demonstrar uma melhora além de um cuidado padrão de alta qualidade.
É verdade que não houve diferenças significativas entre o grupo da escetamina e o grupo placebo. Mas o que muitas pessoas não percebem é que o “grupo placebo” recebeu cuidados realmente muito bons e melhorou, como a maioria dos pacientes faz nessas condições.
Definindo depressão resistente ao tratamento na prática
Flavio Guzmán, M.D.: Passando para a seleção de pacientes — ao decidir se um paciente é candidato à cetamina ou escetamina, como você define depressão resistente ao tratamento?
Samuel Wilkinson, M.D.: A depressão resistente ao tratamento é mais comumente definida como um quadro de depressão significativa em que o paciente não respondeu de forma satisfatória a duas ou mais tentativas com antidepressivos em doses e durações adequadas. Esse critério é mais comumente exigido pelas operadoras de planos de saúde ao decidir se aprovam o tratamento do paciente com escetamina.
Outros fatores do paciente que considero ao avaliar a oferta de cetamina ou escetamina incluem:
- Gravidade. Se o paciente não apresenta quadro muito grave, cetamina ou escetamina provavelmente não são indicadas.
- Potencial de abuso. Mesmo quando o tratamento é administrado em uma clínica — e não por meio de doses para uso domiciliar, que é como acredito que deva ser feito —, pacientes com transtorno por uso de substâncias ativo representam um desafio. Não se quer que desenvolvam um apetite, por assim dizer, pela cetamina e passem a buscá-la nas ruas, criando outro problema.
Para pacientes com histórico pessoal importante de abuso de substâncias ou transtorno por uso de substâncias, sou muito cauteloso ao oferecer esses tratamentos. É uma decisão difícil, pois muitos desses pacientes precisam de ajuda, mas o primeiro princípio da medicina é não causar dano.
Nossa clínica teve a oportunidade de participar de um grande estudo comparativo entre cetamina e eletroconvulsoterapia (ECT), que por muito tempo tem sido considerada o padrão-ouro para depressão grave e resistente ao tratamento.
Esse estudo demonstrou, pelo menos em uma amostra composta predominantemente por pacientes ambulatoriais com depressão moderada a grave, que a cetamina foi tão eficaz quanto a ECT. Outro estudo conduzido aproximadamente na mesma época na Europa apresentou resultados ligeiramente diferentes — a diferença sendo que se tratava de um estudo exclusivamente com pacientes internados.
Ao decidir entre cetamina e ECT, considero:
- Gravidade e contexto clínico. Para pacientes internados, tendo a preferir ECT. Para pacientes ambulatoriais, tendo a preferir cetamina.
- Idade. Para pacientes com 65 ou 70 anos ou mais, ainda há dados bastante consistentes de que a ECT pode ser a melhor opção. Para pacientes mais jovens, especialmente com menos de 50 anos, a cetamina pode ser preferível.
- Histórico de uso de substâncias. Com histórico pessoal significativo de transtorno por uso de substâncias, sinto-me mais confortável com a ECT.
- Depressão psicótica. Embora não seja tão comum, a ECT continua sendo o padrão-ouro para pacientes com depressão de característica psicótica.
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Preditores de resposta à cetamina e à escetamina
Flavio Guzmán, M.D.: Existem características do paciente que predizem uma melhor resposta a esses tratamentos?
Samuel Wilkinson, M.D.: Na realidade, não existem fatores preditores de resposta à cetamina que não sejam também preditores de resposta ao tratamento antidepressivo em geral.
Pacientes que desenvolvem depressão em idade mais precoce apresentam pior prognóstico. Se alguém desenvolve depressão aos 17 ou 18 anos, e isso interfere com sua capacidade de ingressar na universidade ou conseguir emprego após o ensino médio, afeta um período crítico de desenvolvimento de habilidades e competências que pode ter consequências ao longo de toda a vida.
Portanto, a idade de início mais precoce tende a impactar negativamente as chances de recuperação, independentemente de o tratamento ser fluoxetina, cetamina ou qualquer outra abordagem.
Relatórios anteriores sugeriam que a cetamina era tão eficaz para depressão ansiosa quanto para depressão sem ansiedade. Os relatos mais recentes com os quais estou familiarizado sugerem que isso pode não ser o caso.
A presença de ansiedade na depressão há muito tempo é um indicador de doença mais difícil de tratar. Alguns relatos anteriores com cetamina sugeriam que isso poderia não se aplicar, mas, infelizmente, não está se confirmando da forma que esperávamos.
Outros fatores que predizem resposta, de modo geral:
- Bom funcionamento interepisódico
- Suporte social sólido
- Ser casado ou ter família
Esses são bons fatores prognósticos para cetamina e também para o tratamento da depressão em geral.
Contraindicações e cautelas (aneurisma, MAV, uso de substâncias)
Flavio Guzmán, M.D.: E no outro lado — existem pacientes que claramente não devem receber cetamina ou escetamina? Quais contraindicações você observa?
Samuel Wilkinson, M.D.: De acordo com a bula da escetamina aprovada pelo FDA, aneurisma e malformação arteriovenosa (MAV) são contraindicações. Não acredito que sejam contraindicações absolutas — é necessário apenas ter muito cuidado nessas condições.
Digo isso no contexto da minha experiência com ECT. Tanto a cetamina quanto a ECT podem causar elevações transitórias da pressão arterial e da frequência cardíaca, mas o aumento é geralmente muito mais pronunciado com a ECT.
Há um pequeno número de relatos que examinaram o risco da ECT em pacientes com aneurismas ou malformações arteriovenosas. Até onde sei, não existe um único relato de caso em que a ECT tenha causado ruptura de aneurisma ou MAV, apesar de as pressões arteriais às vezes se elevarem muito — pressões sistólicas acima de 200, até mesmo 250 mmHg, ainda que por apenas alguns minutos.
A ECT provoca um aumento muito mais pronunciado da pressão arterial do que a cetamina. Portanto, essas contraindicações impostas pelo FDA à escetamina são essencialmente teóricas. Nunca foi documentado um caso de cetamina causando ruptura de aneurisma ou MAV.
Outras contraindicações incluem o transtorno por uso de substâncias. Embora não esteja descrito na bula da escetamina, sou muito cauteloso ao fornecer escetamina ou cetamina a pessoas com transtorno por uso de substâncias ativo.
Se o paciente está em recuperação recente, também sou hesitante. Se foram vários anos de remissão sustentada de um transtorno por uso de substâncias, estou muito mais aberto a considerar, mas ainda assim me causa certa apreensão.
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O posicionamento de cetamina e escetamina no algoritmo terapêutico
Flavio Guzmán, M.D.: Passando para como isso se encaixa em uma estratégia de tratamento mais ampla — onde você posicionaria a escetamina no algoritmo? Ela seria a primeira opção, ou entra mais tarde como potencialização em casos resistentes ao tratamento?
Samuel Wilkinson, M.D.: Definitivamente não acredito que cetamina ou escetamina devam ser tratamento de primeira linha para depressão em geral. Uma vez que os pacientes não respondem a duas, três ou quatro tentativas adequadas com antidepressivos, acredito ser muito razoável recorrer à cetamina ou escetamina.
