Em resumo
A bupropiona é um inibidor da recaptação de norepinefrina e dopamina sem efeitos serotoninérgicos significativos. Pode ser particularmente útil para pacientes cuja depressão está associada a fadiga, dificuldade de concentração ou anedonia. Seu perfil favorável em relação à disfunção sexual e ao peso a torna uma opção atraente quando essas questões são uma preocupação. O risco de convulsões, embora dose-dependente e manejável na maioria dos pacientes quando dosada adequadamente, requer consideração em populações de risco. Da mesma forma, o potencial para insônia e ansiedade pode limitar seu uso em determinados pacientes, embora as preocupações tradicionais sobre o uso de bupropiona em pacientes ansiosos tenham sido questionadas (consulte Indicações, Transtorno depressivo maior).
- Escolha da bupropiona em detrimento de outros antidepressivos:
- Depressão com fadiga proeminente, falta de energia ou anedonia
- Preocupações com disfunção sexual ou ganho de peso
- Necessidade de cessação do tabagismo
- Prevenção do transtorno afetivo sazonal
- Disfunção sexual induzida por ISRS
- Prefira alternativas se:
- Pacientes com fatores de risco para convulsões (consulte a seção Efeitos adversos abaixo)
- Insônia significativa ou agitação, embora evidências demonstrem que a bupropiona proporciona melhora comparável nos sintomas de ansiedade comórbida e taxas semelhantes de efeitos adversos de ativação em relação aos ISRSs (consulte Efeitos adversos)
- Pacientes com transtornos alimentares, especialmente bulimia
Farmacodinâmica e mecanismo de ação
- Mecanismo primário: inibição da recaptação de norepinefrina e dopamina (NDRI) por meio do bloqueio do NET e do DAT [1]
- Não afeta a recaptação de serotonina e não apresenta atividade significativa nos receptores serotoninérgicos, adrenérgicos, muscarínicos e histaminérgicos [2]
- Efeitos dopaminérgicos
- Inibição fraca da recaptação de dopamina em comparação com os estimulantes [4]
- Ao contrário das anfetaminas, não atua como agente liberador de dopamina [4]
- Pode explicar a eficácia na depressão com anedonia e fadiga proeminentes [5]
- O bloqueio da recaptação de dopamina no sistema dopaminérgico mesolímbico pode explicar parte da eficácia na cessação do tabagismo [6]
- Efeitos noradrenérgicos
- Antagonismo dos receptores nicotínicos
Farmacocinética
Metabolismo
- A bupropiona é extensamente metabolizada no fígado por meio do CYP2B6, formando o metabólito ativo hidroxibupropiona (via primária) [1]
- Treo-hidrobupropiona e eritro-hidrobupropiona são formadas por metabolismo não mediado pelo CYP (via secundária)
- Os metabólitos ativos apresentam meias-vidas longas, mas de 20 % a 50 % da potência da bupropiona.
- Níveis de bupropiona potencialmente aumentados por:
- Inibidores do CYP2B6
- Ticlopidina e clopidogrel
- Considere a redução da dose ao usar inibidores potentes do CYP2B6
- Inibidores do CYP2B6
- Níveis de bupropiona potencialmente reduzidos por:
- Indutores do CYP2B6
- Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína
- Ritonavir, lopinavir, efavirenz
- Considere o aumento da dose, mas não ultrapasse a dose máxima recomendada [10]
- Indutores do CYP2B6
- A bupropiona é um potente inibidor do CYP2D6 [10]
- Pode aumentar os níveis de substratos do CYP2D6, incluindo:
- Antidepressivos (venlafaxina, duloxetina, nortriptilina, imipramina, desipramina, paroxetina, fluoxetina, sertralina)
- A dose de vortioxetina deve ser reduzida em 50 % quando usada com bupropiona. Considere opções alternativas.
- Antipsicóticos (haloperidol, risperidona, aripiprazol)
- Betabloqueadores (metoprolol)
- Antiarrítmicos tipo 1C (propafenona, flecainida)
- Antidepressivos (venlafaxina, duloxetina, nortriptilina, imipramina, desipramina, paroxetina, fluoxetina, sertralina)
- Considere a redução da dose dos substratos do CYP2D6 quando usados concomitantemente
- A bupropiona pode reduzir a eficácia de pró-fármacos que requerem ativação pelo CYP2D6, como o tamoxifeno. Pacientes tratados concomitantemente podem necessitar de doses aumentadas do medicamento.
- Pode aumentar os níveis de substratos do CYP2D6, incluindo:
- Interações medicamentosas importantes
- Contraindicada com IMAOs
- Um período de washout de 14 dias é necessário ao mudar de/para IMAOs
- Use com cautela com fármacos dopaminérgicos (levodopa, amantadina) devido ao potencial de toxicidade no SNC [10]
- Contraindicada com IMAOs
- Observação: a bupropiona pode causar resultados falso-positivos no teste de urina para anfetaminas [11,12]
Meia-vida
- A meia-vida da bupropiona é de aproximadamente 21 (12 a 30) horas e é prolongada na insuficiência renal e hepática
- Meia-vida dos metabólitos ativos (após dose única)
- Hidroxibupropiona: 20 ± 5 horas
- Eritro-hidrobupropiona: 33 ± 10 horas
- Treo-hidrobupropiona: 37 ± 13 horas
- Embora a longa meia-vida da bupropiona proporcione efeitos terapêuticos estáveis, a titulação gradual da dose é recomendada para reduzir o risco de convulsões [10,13]
Formas farmacêuticas
Formas farmacêuticas
- Liberação imediata
- Comprimidos
- 75 mg, 100 mg
- Genérico, Wellbutrin
- Comprimidos
- Liberação prolongada (12 horas)
- Comprimidos
- 100 mg, 150 mg, 200 mg
- Genérico, Wellbutrin SR
- Comprimidos
- Liberação estendida (24 horas)
- Comprimidos (sal cloridrato)
- 150 mg, 300 mg, 450 mg
- Genérico, Wellbutrin XL, Forfivo XL (450 mg apenas)
- Comprimidos (sal hidrobrometo)
- Não intercambiável em base mg por mg com as formulações de cloridrato.
- 174 mg, 348 mg, 522 mg (equivalentes a 150 mg, 300 mg, 450 mg HCl)
- Aplenzin
- Comprimidos (sal cloridrato)
Aspectos práticos das formulações
- A formulação de liberação estendida é a opção preferencial para a maioria dos pacientes.
- Todas as formulações devem ser engolidas inteiras; não esmagar, mastigar ou partir.
- O invólucro insolúvel dos comprimidos de liberação estendida pode permanecer intacto durante o trânsito gastrointestinal e ser eliminado nas fezes.
- Liberação Estendida (XL/XR)
- Frequência de administração: Uma vez ao dia
- Dose máxima por administração: 450 mg
- A formulação preferencial para a maioria dos pacientes
- Pode ser administrada uma vez ao dia pela manhã para minimizar a perturbação do sono
[14]
- Liberação Prolongada (SR)
- Liberação Imediata (IR)
- Frequência de administração: 3-4 vezes ao dia
- Requer intervalo mínimo de 6 horas entre doses sucessivas
- Dose máxima por administração: 150 mg
- Níveis séricos de pico mais elevados com maiores flutuações, potencialmente aumentando o risco de convulsões e exigindo posologia mais frequente [7]
- Raramente utilizada, exceto em contextos com restrições de custo ou quando é necessária flexibilidade na titulação (p. ex., pacientes idosos) [7]
- Conversão entre formulações
- Ao trocar de formulação, manter a mesma dose diária total
[10] - Ajustar apenas a frequência de administração com base nas características da formulação.
- Exemplo de conversão: 100 mg IR três vezes ao dia = 150 mg SR duas vezes ao dia = 300 mg XL uma vez ao dia
- Ao trocar de formulação, manter a mesma dose diária total
- A titulação gradual da dose é recomendada com todas as formulações para reduzir o risco de convulsões [10,13]
Indicações
Indicações aprovadas pela FDA
Transtorno depressivo maior (TDM)
- Opção de tratamento antidepressivo de primeira linha para o TDM [15]
- Pode ser particularmente útil para pacientes cuja depressão se manifesta com fadiga [16] e dificuldade de concentração [17]
- O perfil favorável em relação à função sexual e a neutralidade ponderal o posicionam como uma opção de primeira linha de valor quando essas questões são uma preocupação [15]
- No estudo STAR-D, a adição de bupropiona ao citalopram resultou em taxas de remissão mais elevadas em pacientes ansiosos em comparação com a potencialização com buspirona (18 % vs. 9 %) [18]
- Posologia:
- Embora a meia-vida longa da bupropiona proporcione efeitos terapêuticos estáveis, a titulação gradual da dose é recomendada para reduzir o risco de convulsões
[10,13] - Liberação estendida (XL)
- Sal cloridrato
- Dose inicial: 150 mg uma vez ao dia pela manhã
- Dose-alvo: 300 mg uma vez ao dia após 4 dias
- Máximo: 450 mg uma vez ao dia
- Sal hidrobrometo
- Dose inicial: 174 mg uma vez ao dia pela manhã
- Dose-alvo: 348 mg uma vez ao dia após 4 dias
- Máximo: 522 mg uma vez ao dia
- Sal cloridrato
- Liberação prolongada (SR)
- Dose inicial: 150 mg uma vez ao dia pela manhã
- Dose-alvo: 150 mg duas vezes ao dia após 3 dias
- Dose máxima: 200 mg duas vezes ao dia (nenhuma dose única >200 mg)
- Liberação imediata
- Dose inicial: 100 mg duas vezes ao dia
- Dose-alvo: 100 mg três vezes ao dia após 3 dias
- Dose máxima: 450 mg/dia em 3 ou 4 doses fracionadas (nenhuma dose única >150 mg)
- Embora a meia-vida longa da bupropiona proporcione efeitos terapêuticos estáveis, a titulação gradual da dose é recomendada para reduzir o risco de convulsões
Prevenção do transtorno afetivo sazonal (TAS) (somente formulação XL)
- A bupropiona de liberação estendida é o único antidepressivo aprovado pela FDA com eficácia profilática para o TAS [19]. Embora eficaz, os benefícios variam entre os pacientes, com evidências de qualidade moderada apoiando seu uso [20]
- Nem todos os pacientes se beneficiam igualmente; a resposta clínica e os riscos de efeitos adversos devem ser cuidadosamente considerados [21]
- Reservar o tratamento preventivo para pacientes com histórico de episódios sazonais recorrentes ou comprometimento funcional significativo.
- Iniciar o tratamento no outono, antes do surgimento dos sintomas depressivos
- Manter durante toda a estação de inverno
- Reduzir gradualmente e descontinuar no início da primavera, com redução da dose para 150 mg uma vez ao dia antes da suspensão
- Posologia
- Inicial: 150 mg XL uma vez ao dia
- Dose-alvo: pode ser aumentada para 300 mg uma vez ao dia, após 7 dias
- Dose máxima: 300 mg. Doses acima de 300 mg não foram avaliadas nos estudos clínicos de TAS [10]
Cessação do tabagismo
- A bupropiona SR é a única formulação de bupropiona aprovada pela FDA para a cessação do tabagismo
- Embora o Zyban (bupropiona SR) tenha sido descontinuado em 2022, as formulações SR genéricas permanecem disponíveis para a cessação do tabagismo; evidências sugerem que as formulações XL podem ser igualmente eficazes [14]
- Pode ser utilizada como monoterapia ou em combinação com terapia de reposição de nicotina [22]
- Cronograma do tratamento
- Posologia
- Dose inicial: 150 mg/dia por 3 dias
- Dose-alvo: 150 mg duas vezes ao dia
- Dose máxima: 300 mg/dia
- Em caso de tolerabilidade inadequada: pode-se manter 150 mg/dia, dose com eficácia comprovada [25]
Usos off-label
Transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH)
- Não recomendado como terapia de primeira linha no TDAH [26]
- Demonstra eficácia moderada no TDAH, com efeitos clínicos que levam várias semanas para surgir.
- Metanálise de 5 ensaios randomizados demonstrou taxas de resposta superiores em comparação ao placebo [27]
- Pode oferecer benefício modesto para pacientes com depressão comórbida ou transtornos por uso de substâncias, porém são necessárias mais pesquisas devido a limitações metodológicas [28,29]
- Menos eficaz do que os estimulantes com base em comparações indiretas de tamanhos de efeito, embora não existam ensaios diretos de comparação frente a frente [30]
- Posologia:
- Formulação SR
- Dose inicial: 100 mg/dia pela manhã
- Após 1 semana, titular para 100 mg duas vezes ao dia
- Dose-alvo: pode ser aumentada para 100-150 mg duas vezes ao dia conforme a resposta
- Dose máxima: 400 mg/dia [8]
- Formulação XL
- Dose inicial: 150 mg/dia pela manhã por uma semana
- Dose-alvo: 300 mg/dia por 3 semanas
- Dose máxima: 450 mg/dia
- Formulação SR
Disfunção sexual (induzida por ISRS)
- Eficaz tanto como potencialização dos ISRSs quanto como monoterapia após a descontinuação do ISRS [31,32]
- Considerar um período de espera vigilante (2-8 semanas) antes da intervenção, pois a disfunção pode remitir espontaneamente [31]
- Potencialização
- Formulação SR
- Formulação XL
- Dose inicial: 150 mg/dia
- Dose-alvo: 300 mg uma vez ao dia após 2-4 semanas, conforme a resposta
- Pode ser aumentada mais cedo (após 4 dias) se necessário e tolerado [10]
- Dose máxima: 450 mg uma vez ao dia após 2-4 semanas adicionais
- Para substituição por monoterapia
Depressão bipolar
- Proposta como tratamento adjuvante de segunda linha associado a lítio/divalproato ou a um antipsicótico atípico [35]
- Deve ser evitada ou utilizada com cautela em pacientes com história de mania induzida por antidepressivo, características mistas atuais ou predominantes, ou ciclagem rápida recente [36]
- Apesar de estudos iniciais sugerirem o contrário, as evidências atuais mostram taxas de viragem maníaca/hipomaníaca semelhantes às de outros antidepressivos [37]
- Posologia:
- Recomendações derivadas principalmente de estudos que utilizaram a formulação SR [38]
- Dose inicial: 100 mg uma vez ao dia com estabilizador do humor
- Titulação: aumentar em intervalos de 2 semanas conforme a resposta e a tolerabilidade
- Dose-alvo: 250 mg/dia (dose eficaz média nos ensaios clínicos)
- Dose máxima: 450 mg/dia em duas doses divididas
Produtos combinados
- Contrave (naltrexona/bupropiona)
- Aprovado pela FDA para o manejo crônico do peso [39]
- Para adultos com:
- IMC inicial ≥30 kg/m², ou
- IMC ≥27 kg/m² com pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso (p. ex., hipertensão, diabetes tipo 2 ou dislipidemia) [40]
- Utilizado como adjuvante a uma dieta hipocalórica e aumento da atividade física [41]
- Posologia
- Cada comprimido contém naltrexona 8 mg/bupropiona 90 mg
- Iniciar com um comprimido ao dia, aumentando um comprimido por semana até atingir a dose-alvo de dois comprimidos duas vezes ao dia na semana 4.
- Dose máxima: naltrexona 32 mg/bupropiona 360 mg (quatro comprimidos ao dia)
Efeitos adversos
Efeitos adversos mais comuns
Neurológicos/psiquiátricos
- Insônia (incidência de 11-40%)
- Agitação/ansiedade (incidência de 2-32%) [10,44]
- Embora a bupropiona possa induzir ansiedade em alguns casos, as evidências mostram que ela proporciona melhora comparável dos sintomas de ansiedade comórbida e taxas semelhantes de efeitos adversos de ativação (p. ex., insônia) em relação aos ISRSs [45]
- Mais comum nas primeiras semanas, mas pode persistir de forma crônica em uma minoria dos pacientes [43]
- Considerar doses iniciais mais baixas em pacientes propensos à ansiedade [43,46].
- Cefaleia (incidência de até 34%)
- Tontura (incidência de 6% a 22%)
- Tremor (incidência de 1-21%)
Gastrointestinal
- Boca seca (incidência de 10-28%)
- Náuseas/vômitos (incidência de 9-23%)
- Constipação (incidência de 8-26%) [10]
- Perda de peso (incidência de 14-28%)
Outros efeitos adversos comuns
- Taquicardia (incidência de 11%)
- Hipertensão (incidência de 2% nos ensaios clínicos de TAZ)
- Dados de ensaios clínicos sugerem ausência de diferença significativa em relação ao placebo em pacientes com hipertensão leve pré-existente [7,49]
- O risco aumenta quando combinada com reposição de nicotina [10]
- Considerar a avaliação da pressão arterial principalmente em pacientes de alto risco ou quando utilizada em conjunto com reposição de nicotina [7]
- Sudorese excessiva induzida por antidepressivos (ADIES)
Efeitos adversos graves
- Convulsões
- Contraindicada em casos de epilepsia atual ou prévia e em pacientes com baixo limiar convulsivo [1]
- O risco é dependente de dose e de formulação [1,54]
- Maior perfil de risco convulsivo entre os antidepressivos [55]
- Risco convulsivo: bupropiona (>2x o risco, OR (odds ratio) = 2,23) > ISRSs (OR (odds ratio) = 1,76) > ISRSNs (OR (odds ratio) = 1,40) ≈ mirtazapina (OR (odds ratio) = 1,38)
- Incidência por formulação e dose [7,55]
- A incidência de convulsões aumenta quase dez vezes entre 450–600 mg/dia
[10]- Limitar a bupropiona XL a ≤450 mg/dia e titular gradualmente para minimizar o risco
- Fatores de risco
- Histórico de convulsões
- Transtornos alimentares
- Distúrbios eletrolíticos/metabólicos
- Interrupção abrupta de álcool ou sedativos
- Traumatismo cranioencefálico
- Tumores do SNC ou condições com alto risco convulsivo (p. ex., malformação arteriovenosa, acidente vascular cerebral)
- Doses elevadas/superdosagem (>400 mg/dia) e uso da formulação IR [7]
- Medicamentos que reduzem o limiar convulsivo [10]
- Ativação de mania/hipomania
- Embora estudos iniciais sugerissem menor risco de mania/hipomania com a bupropiona, as evidências atuais indicam taxas de viragem comparáveis às de outros antidepressivos [37]
- Psicose/paranoia
- Rara, mas relatada, especialmente em pacientes com fatores de risco como uso de substâncias, idade avançada ou histórico de traumatismo cranioencefálico [56]
- Glaucoma de ângulo fechado
- Reações de hipersensibilidade
- Que variam de prurido e urticária a condições potencialmente fatais (anafilaxia, síndrome de Stevens-Johnson) [58]
- Considerar a interrupção imediata e a busca de atenção médica ao primeiro sinal de sintomas alérgicos [10]
- Reações de hipersensibilidade tardia à bupropiona podem se manifestar como doença do soro, incluindo artralgia, mialgia, febre e exantema [59]
- Que variam de prurido e urticária a condições potencialmente fatais (anafilaxia, síndrome de Stevens-Johnson) [58]
- Potencial de abuso
- A bupropiona é o antidepressivo mais frequentemente utilizado de forma indevida, com aumento de 75% no abuso entre 2000-2012; particularmente prevalente em estabelecimentos prisionais, onde é conhecida como “cocaína do pobre” [60–62]
- A insuflação intranasal (trituração e aspiração pelo nariz) é o método de abuso mais comum (50% dos casos), produzindo efeitos eufóricos semelhantes aos da cocaína ao contornar o metabolismo de primeira passagem; convulsões são o efeito adverso grave mais frequente (36% dos casos) [63]
Uso em populações especiais
Gravidez
- Segurança no primeiro trimestre:
- Revisões sistemáticas e dados do fabricante não identificaram aumento no risco de malformações, impacto no peso ao nascer ou na idade gestacional em comparação com a população geral [64,65]
- Embora alguns estudos individuais tenham relatado anomalias cardíacas [66,67], um estudo que ajustou para a gravidade da depressão não demonstrou aumento nas malformações cardíacas [68]
- Desfechos gestacionais:
- Cessação do tabagismo durante a gravidez:
Amamentação
- Geralmente considerada aceitável durante a amamentação
- Monitorar os lactentes amamentados quanto a:
- Sedação
- Alterações no padrão alimentar
- Atividade semelhante a convulsões
Insuficiência hepática
- Comprometimento moderado a grave (Child-Pugh B/C)
- Não é recomendado para cessação do tabagismo ou disfunção sexual induzida por ISRS; considere alternativas.
- Se as alternativas não forem apropriadas, use com extrema cautela:
- Liberação imediata:
- Dose inicial: 75 mg em dias alternados
- Titulação não mais frequente do que a cada 30 dias
- Dose máxima: 75 mg uma vez ao dia
- Liberação sustentada de 12 horas:
- Estabeleça a tolerabilidade com a formulação de liberação imediata primeiro
- Dose máxima: 100 mg uma vez ao dia ou ≤150 mg em dias alternados
- Liberação prolongada de 24 horas:
- Estabeleça a tolerabilidade com a formulação de liberação imediata primeiro
- Dose máxima: 150 mg do sal cloridrato ou 174 mg do sal hidrobrometo em dias alternados [10]
- Liberação imediata:
- Comprometimento leve (Child-Pugh A/B)
- Dose inicial: 50 % da dose habitual específica para a indicação ou amplie o intervalo de dosagem
- Titulação não mais frequente do que a cada 14 dias
- Não exceder a dose máxima específica para a indicação
- Monitorar atentamente quanto a efeitos adversos
Insuficiência renal
- CrCl ≥60 mL/minuto
- Nenhum ajuste de dose é necessário
- CrCl 15-60 mL/minuto
- Usar com cautela
- Considerar dose diária máxima de 150 mg [77]
- CrCl <15 mL/minuto ou doença renal em estágio terminal
- Agentes alternativos são preferidos
- Se necessário:
- Iniciar com 100 mg a cada 48 horas ou 150 mg a cada 72 horas
- Dose diária máxima: 150 mg [77]
Idosos
- Nenhum ajuste de dose de rotina é necessário
- Podem apresentar maior risco de acúmulo do fármaco durante o uso crônico
- Considerar doses iniciais mais baixas e monitorar atentamente [78]
Obesidade
- A meia-vida de eliminação média foi prolongada em 48 % em pacientes com IMC ≥35 kg/m² em comparação com IMC normal
- Considerar um período de washout estendido ao realizar a troca para IMAOs em pacientes com obesidade [79]
Nomes comerciais
- EUA: Aplenzin, Forfivo XL, Wellbutrin, Wellbutrin SR, Wellbutrin XL,
Zyban (descontinuado) - Canadá: MYLAN-BuPROPion XL, ODAN Bupropion SR, TARO-Bupropion XL,
TEVA-Bupropion XL, Wellbutrin SR, Wellbutrin XL, Zyban - Outros países/regiões: Addpion SR, Alpes, Alpes XL, Amfebutamone
hydrochloride, Anpress SR, Binex bupropion HCL ER, Bromark, Bropion,
Budep XR, Budeprion, Buene, Bup, Bupep, Bupiprece SR, Bupion, Bupium,
Bupium XL, Bupogran, Bupopin, Bupotel XR, Buproban, Buprinol,
Bupropione, Bupropionhydrochlorid, Bupril, Buprion, Buprion SR, Bupress
XL, Bupron, Bupron ER, Bupron XL, Bupron-SR, Buropion, Butrew, Butrin,
Butrin XL, Butrino XL, Buxon, Carmubine, Clorprax, Cloridrato de
bupropiona, Corzen, Depnox, Deprion, Deradop, Duforin, Elontril, Ession
ER, Eupropion SR, Eutymia XL, Funnix, Healthpion ER, Healthpion SR,
Hupion, Inip, Le fu ting, Mondrian, Nicolift, Niconope ER, Nicopion SR,
Noradop, Nordobux, Numax XL, Odranal, Oribion, Papion ER, Paritdam, PMS
bupropion, Prewell, Prexaton, Proxiven XL, Qsmok, Quomem, Ravec, Ropion
SR, Seth, Smoquit, Stapion SR, Sunbuwell, Trexter, Voxra, Voxra XL,
Welard, Welbox, Well, Well SR, Wellben, Wellbutrin (todas as formulações),
Wellviewderma ER, Wrdrop, Xaslexx, Yue ting, Zeropion SR, Zetron, Zetron
XL, Ziety, Zupion, Zybex, Zylexx, Zylexx SR, Zylexx XR, Zyntabac
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