Em resumo
A duloxetina é adequada para pacientes com condições de dor comórbidas,
dado que possui aprovações exclusivas da FDA para fibromialgia, neuropatia
periférica diabética e dor musculoesquelética crônica. O uso de duloxetina é
desaconselhado em pacientes com hepatopatia ou histórico de uso excessivo de
álcool, devido ao risco de hepatotoxicidade. Em comparação com a venlafaxina,
a duloxetina oferece posologia simplificada e efeitos noradrenérgicos
consistentes, com menor risco de hipertensão e síndrome de descontinuação.
- Escolha da duloxetina em detrimento de outros ISRSNs:
- Preferida para pacientes com síndromes dolorosas, dadas suas aprovações exclusivas pela FDA.
- Posologia simplificada: dose inicial e dose-alvo de 60 mg/dia sem titulação na maioria dos casos.
- Efeitos noradrenérgicos consistentes em todas as doses.
- Menor risco de hipertensão e sintomas de descontinuação em comparação com a venlafaxina.
Farmacodinâmica e mecanismo de ação
- Inibição potente e seletiva da recaptação de serotonina e norepinefrina (ISRSN), por bloqueio de SERT e NET.
- Inibição fraca da recaptação de dopamina [1].
- Efeitos noradrenérgicos:
- A inibição do NET pode ser o mecanismo subjacente à eficácia da duloxetina na dor neuropática e nos sintomas cognitivos [2,3].
- Maior atividade noradrenérgica em comparação com a venlafaxina, devido à sua menor razão de afinidade serotonina/norepinefrina (5-HT:NE) de 10:1 (em comparação com 30:1 da venlafaxina) [1].
- Ativação sequencial (5-HT primeiro, depois NE) [1].
- A duloxetina demonstra afinidade mínima por receptores histaminérgicos, muscarínicos e α1-adrenérgicos, o que contribui para seu perfil favorável de efeitos adversos.
Farmacocinética
Metabolismo
- Metabolizada principalmente por duas vias principais [4]:
- CYP1A2 (primária).
- CYP2D6 (secundária).
- Níveis de duloxetina potencialmente aumentados por:
- Fluvoxamina (inibidor de CYP1A2), que aumenta a exposição à duloxetina em 6 vezes.
- Outros inibidores significativos de CYP1A2: ciprofloxacino, enoxacino [5].
- Paroxetina (inibidor de CYP2D6) aumenta a AUC da duloxetina em 60 %.
- Efeitos semelhantes são esperados com fluoxetina e quinidina.
- Níveis de duloxetina potencialmente reduzidos por:
- Tabagismo. Reduz a AUC da duloxetina em ~33 % (indução de CYP1A2).
- A duloxetina é um inibidor moderado de CYP2D6.
- Pode aumentar as concentrações de substratos de CYP2D6.
- Como inibidor de CYP2D6, a duloxetina pode aumentar as concentrações de:
- Antidepressivos tricíclicos.
- Paroxetina e fluoxetina.
- Aripiprazol e risperidona.
- Atomoxetina.
- Contraindicada com IMAOs.
Meia-vida
- A meia-vida da duloxetina é de aproximadamente 12 (8 a 17) horas, prolongada na insuficiência renal e hepática.
Formas farmacêuticas
Formas farmacêuticas
- Liberação retardada:
- Cápsulas (partículas):
- 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg.
- Cápsulas convencionais, destinadas a ser deglutidas inteiras; não mastigar nem triturar.
- Genérico, Cymbalta.
- Cápsulas (sprinkle):
- 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg.
- Cápsulas de liberação retardada sprinkle, indicadas para pacientes com dificuldade em deglutir cápsulas inteiras.
- Drizalma Sprinkle.
- Cápsulas (partículas):
- Considerações sobre a formulação:
- A duloxetina está disponível apenas em formulações de liberação retardada.
Indicações
Indicações aprovadas pela FDA
Transtorno depressivo maior
- Opção de tratamento de primeira linha para o transtorno depressivo maior [6].
- Os ISRSN podem ser particularmente eficazes em pacientes com anedonia e fadiga como agrupamentos sintomáticos predominantes [7].
- A duloxetina pode ser particularmente eficaz em pacientes deprimidos com comorbidade de dor crônica [6,7].
- Posologia:
- Dose inicial: 40-60 mg/dia (dividida em duas tomadas diárias ou em dose única diária).
- Pacientes sensíveis: iniciar com 30 mg uma vez ao dia por 1 semana antes de aumentar, para minimizar os efeitos adversos [8].
- Aumentar em incrementos de 30 mg em intervalos de ≥3 semanas.
- Dose-alvo: 60 mg/dia.
- Doses >60 mg/dia não demonstraram benefício adicional em ensaios clínicos, mas podem ser consideradas em pacientes individuais com resposta parcial após ≥4 semanas [9].
- Dose máxima recomendada: 120 mg/dia.
- Dose inicial: 40-60 mg/dia (dividida em duas tomadas diárias ou em dose única diária).
Transtorno de ansiedade generalizada
- Os ISRS (escitalopram, paroxetina) e ISRSN selecionados (duloxetina, venlafaxina) são opções de primeira linha para o transtorno de ansiedade generalizada [10].
- A duloxetina demonstra eficácia comparável à de outros agentes de primeira linha [11].
- Posologia:
- Inicial: 60 mg uma vez ao dia.
- Início alternativo: 30 mg uma vez ao dia por 1 semana.
- Alvo: 60 mg uma vez ao dia.
- Máximo: 120 mg/dia.
- Para escalonamento de dose: aumentar em incrementos de 30 mg em intervalos de ≥1 semana [8].
- Inicial: 60 mg uma vez ao dia.
Neuropatia periférica diabética
- Opção de tratamento de primeira linha com base de evidências robusta [12].
- Posologia:
- Inicial: 60 mg uma vez ao dia.
- Para melhor tolerabilidade, considerar início com 20 mg/dia.
- Uma vez que o diabetes frequentemente se complica com doença renal, deve-se considerar uma dose inicial mais baixa e aumento gradual em pacientes com comprometimento renal.
- Máximo: 60 mg/dia.
- Doses mais elevadas não demonstraram benefício adicional e são menos bem toleradas [8].
Fibromialgia
- Recomendada como tratamento farmacológico de primeira linha [13].
- Eficácia demonstrada tanto em adultos quanto em adolescentes ≥13 anos [14].
- Posologia em adultos:
Dor musculoesquelética crônica
- Eficaz tanto para dor lombar crônica quanto para osteoartrite [17].
- Recomendado como alternativa quando os AINEs são contraindicados ou ineficazes [18,19].
- Posologia:
- Inicial: 30 mg uma vez ao dia por 1-2 semanas.
- Alvo: 60 mg uma vez ao dia.
- Máximo: 60 mg/dia.
- Para osteoartrite: Há evidências para doses de até 120 mg/dia, porém com aumento dos efeitos adversos [20].
Usos off-label
Transtorno de estresse pós-traumático (TEPT)
- Não há evidências suficientes para recomendar ou contraindicar a duloxetina no tratamento do TEPT [21].
- A diretriz de prática clínica do VA/DoD recomenda paroxetina, sertralina e venlafaxina [22].
- Dois pequenos estudos abertos sugerem eficácia [23,24].
- A dose-alvo foi de 60-120 mg.
Neuropatia periférica induzida por quimioterapia (CIPN)
- Eficácia demonstrada em ensaios clínicos randomizados [3]
- Recomendado nas diretrizes da ASCO para CIPN [25].
Incontinência urinária de esforço
- As evidências apoiam o uso tanto em homens quanto em mulheres [26].
- Pode ser oferecido como terapia de segunda linha quando a paciente prefere o tratamento farmacológico ao cirúrgico ou não é candidata à cirurgia [27].
Efeitos adversos
Efeitos adversos mais comuns
Gastrointestinais
- Náusea (incidência de 20 %)
- Efeito adverso mais comum que leva à descontinuação.
- Maior risco durante a primeira semana de tratamento.
- Pode ser minimizada iniciando-se com doses mais baixas.
- Recomenda-se administrar com alimentos e suplementação de gengibre [28]
- Boca seca (incidência de 15 %)
- Constipação intestinal (incidência de 11 %)
Outros efeitos adversos comuns
- Ganho de peso
- Doses mais altas (120 mg) resultaram em ganho de peso modesto, porém estatisticamente significativo (+0,9 kg) em comparação ao placebo. Um estudo aberto de 52 semanas encontrou ganho de peso médio de 1,1 kg, sugerindo efeitos mínimos a longo prazo [29].
- Síndrome de descontinuação
- Disfunção sexual induzida por antidepressivos
- Sono e estado de alerta
- Insônia (incidência de 10 %) é marginalmente mais frequente do que sonolência (incidência de 8 %).
- Considerar administração matinal se a insônia for problemática.
- Tontura (incidência de 9 %)
- Sudorese (incidência de 7 %)
- Efeito adverso dose-dependente.
- Considerar redução de dose se clinicamente viável [33].
Efeitos adversos graves
- Hepatotoxicidade
- Contraindicado em pacientes com uso substancial de álcool ou hepatopatia crônica.
- Raro, porém potencialmente grave, incluindo casos fatais.
- Início em aproximadamente 50 dias; padrão predominantemente hepatocelular.
- Monitorar atentamente quando combinado com medicamentos que afetam as vias CYP1A2 ou CYP2D6, especialmente em doses mais elevadas.
- Descontinuar se houver icterícia ou outras evidências de disfunção hepática [34].
- Risco de sangramento
- O risco absoluto permanece baixo na maioria dos pacientes. O risco é significativamente elevado quando combinado com AINEs, agentes antiplaquetários ou anticoagulantes [35].
- A qualidade dos dados permanece baixa devido à ausência de ensaios randomizados e ao potencial de confundimento pela depressão.
- Monitorar atentamente pacientes em uso de anticoagulantes, particularmente nos primeiros meses de terapia combinada [36].
- O risco absoluto permanece baixo na maioria dos pacientes. O risco é significativamente elevado quando combinado com AINEs, agentes antiplaquetários ou anticoagulantes [35].
- Hiponatremia
- Classificação de risco [37]:
- IMAOs > ISRSNs > ISRSs > ADT >
Mirtazapina
- IMAOs > ISRSNs > ISRSs > ADT >
- Atenção especial em pacientes idosos, pacientes em uso de diuréticos ou com depleção de volume.
- Para pacientes com predisposição à hiponatremia:
- A mirtazapina deve ser considerada o antidepressivo de escolha.
- Os ISRSNs devem ser prescritos com mais cautela do que os ISRSs.
- Metabolizadores lentos de CYP2D6 podem ter maior risco de hiponatremia induzida por antidepressivos, embora as evidências sejam um tanto inconsistentes [38].
- Classificação de risco [37]:
- Efeitos oculares
- Relatados casos de glaucoma agudo de ângulo fechado e catarata.
- Risco de glaucoma agudo de ângulo fechado: ADT > ISRSs > ISRSNs >
Mirtazapina > IMAO [39]. - Maior risco em mulheres com mais de 50 anos, pacientes de ascendência asiática ou inuíte, hiperopia e história familiar.
- O mecanismo provavelmente envolve efeitos serotoninérgicos/adrenérgicos sobre a pupila/pressão intraocular [40].
- Síndrome serotoninérgica
- Risco de fraturas
- ISRSs e ISRSNs, incluindo a duloxetina, estão associados à redução da densidade mineral óssea e ao aumento do risco de fraturas, particularmente em adultos mais idosos [42,43].
- A associação observada em estudos de coorte pode estar sujeita a fatores de confundimento (fragilidade/sarcopenia, comprometimento visual/vestibular) [44].
- ISRSs e ISRSNs, incluindo a duloxetina, estão associados à redução da densidade mineral óssea e ao aumento do risco de fraturas, particularmente em adultos mais idosos [42,43].
Uso em populações especiais
Gravidez
- Segurança no primeiro trimestre:
- Risco de malformações congênitas:
- Uma revisão sistemática de 2016 concluiu que não havia aumento do risco de malformações congênitas em 668 gestações com exposição à duloxetina no primeiro trimestre [45].
- Um estudo de 2020 relatou aumento de malformações urinárias totais (OR ajustado 1,89, IC 95 % 1,14-3,14) [46].
- Sem aumento de malformações cardíacas.
- Risco de malformações congênitas:
- Complicações gestacionais:
- Sem aumento do risco de pré-eclâmpsia ou distúrbios hipertensivos [46]
- O uso de antidepressivos durante a gestação foi associado a um aumento de 32 % no risco de hemorragia pós-parto (RR = 1,32, IC 95 %: 1,17–1,48) [47].
- Os ISRSNs apresentam maior risco do que os ISRSs (RR 1,62, IC 95 % 1,41-1,85).
- O risco da duloxetina é semelhante ao da classe dos ISRSNs (RR 1,53, IC 95 % 1,08-2,18) [46].
Amamentação
- Geralmente considerada aceitável durante a amamentação devido à exposição mínima do lactente [48].
- Níveis séricos no lactente <1 % dos níveis maternos.
- Ao iniciar terapia antidepressiva em pacientes sem tratamento prévio:
- Pode reduzir as taxas de início da amamentação [51].
- Relatos raros de hiperprolactinemia/galactorreia [52].
- Lactentes em amamentação devem ser monitorados quanto a:
- Sedação.
- Padrões inadequados de alimentação.
- Adequação do ganho de peso.
- Desenvolvimento normal nos casos acompanhados, sem efeitos adversos relatados em lactentes amamentados. [53].
- A amamentação pode ser geralmente mantida em pacientes tratadas com ISRSN durante a gestação [54].
Insuficiência hepática
- A duloxetina deve ser evitada em pacientes com insuficiência hepática ou fatores de risco para insuficiência hepática (p. ex., alcoolismo) [34].
- Quando o uso for considerado necessário na classe Child-Pugh A:
- Iniciar com ≤30 mg uma vez ao dia.
- Titular com intervalo mínimo de 2-4 semanas entre os ajustes.
- Dose máxima: 30 mg/dia.
- Monitorar atentamente os efeitos adversos.
- Contraindicado em:
- Classes Child-Pugh B e C.
- Qualquer disfunção hepática substancial.
Insuficiência renal
- CrCl ≥30 mL/minuto:
- Nenhum ajuste de dose necessário.
- A insuficiência leve a moderada não afeta significativamente a depuração.
- CrCl <30 mL/minuto ou doença renal em estágio terminal:
- Evitar o uso em geral.
- Se necessário:
- Iniciar com 30 mg ao dia.
- Dose máxima: 60 mg uma vez ao dia.
- Monitorar rigorosamente quanto a efeitos adversos.
Idosos
- Ajuste de dose não é necessário [8].
- Considerar doses iniciais mais baixas (20 mg/dia).
- Doses de manutenção menores (30-60 mg/dia) são recomendadas.
Nomes comerciais
- EUA: Cymbalta
- Canadá: Cymbalta, ACCEL-Duloxetina; AG-Duloxetina; APO-Duloxetina;
Auro-Duloxetina; BIO-Duloxetina; JAMP-Duloxetina; M-Duloxetina;
Mar-Duloxetina; MINT-Duloxetina; NRA-Duloxetina; PMS-Duloxetina;
RAN-Duloxetina; RIVA-Duloxetina; SANDOZ Duloxetina;
TEVA-DuloxetineRIVA-Duloxetina, SANDOZ Duloxetina, TEVA-Duloxetina - Outros países/regiões: Andepra, Ariclaim, C yalta, Cendu, Cimal,
Dell, Deloxi, Depreta, Devixdol, Dobalta, Drugtech cimal, Du two, Duax
r, Duceten, Dulatine, Dumore, Durotine, Duxetin, Duxiauro, Duxvitae,
Dytrex, Hilux, Ilario, Joytor, Julotin, Lenno vaxyn, Lervitan, Limbaxia,
Lodux, Macxetine, Magax, Medlux, Nexetin, Nitexol, Nitidex, Nudep,
Qalih, Realta, Rimalix, Splypax, Sympta, Tixol, Tobalta, Velija,
Xeristar, Yentreve, Zedulox, Zenbar
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