Guia da brexpiprazol: farmacologia, indicações, diretrizes de dosagem e efeitos adversos

Em resumo

A brexpiprazol é um antipsicótico de segunda geração e agonista parcial dopaminérgico. Considere-a após acatisia ou ativação com aripiprazol, quando o objetivo continua sendo um agonista parcial: a brexpiprazol ativa menos o D2, de modo que menos de ambos é possível, mas não comprovado. Na esquizofrenia e na depressão, o aripiprazol costuma ser a primeira escolha quando ainda não foi testado, dada sua classificação em metanálises em rede recentes e seu preço de genérico ^[1–8]

Diferentemente do aripiprazol, a brexpiprazol é aprovada pela FDA para agitação na demência de Alzheimer, com um benefício médio pequeno. Nos ensaios em esquizofrenia, não foi nem ativadora nem sedativa ^[2,9–12]

As desvantagens são eficácia modesta, acatisia dose-dependente na depressão, ganho de peso de cerca de 2 a 3 kg ao longo de um ano em estudos abertos e um preço nos EUA, exclusivamente de marca, próximo de US$ 18.000 por ano ^{[5,8,9,12–16]}

• Quando considerar a brexpiprazol:
  • Acatisia ou ativação com aripiprazol, quando o objetivo é manter um agonista parcial ^[1,2]
    • Menos acatisia do que com aripiprazol é possível, mas não comprovado (ver Efeitos adversos) ^[5,6]
  • Agitação na demência de Alzheimer que persiste após abordagens não farmacológicas ^[9,17,18]
    • Procure atingir 2 mg e aguarde até 12 semanas para avaliar a resposta ^[9,14]
    • Discuta com a família o alerta em caixa preta sobre mortalidade ^[9]
  • TDM com resposta inadequada aos antidepressivos, como terapia adjuvante de primeira linha na atualização de 2023 do CANMAT, assim como o aripiprazol ^[9,19]
  • Esquizofrenia, como uma entre várias opções quando a tolerabilidade é a prioridade, inclusive em adolescentes a partir de 13 anos (ver Indicações › Posicionamento clínico) ^[5,9,20]
• Considere alternativas quando:
  • O aripiprazol ainda não foi testado
    • Na depressão, o aripiprazol obteve melhor posição em resposta e aceitabilidade em uma metanálise em rede de 2026, com base nas estimativas pontuais ^[7]
    • Na esquizofrenia, o aripiprazol teve eficácia intermediária em uma metanálise em rede de 2026, enquanto a brexpiprazol ficou no grupo de baixa eficácia ^[5]
  • A acatisia já limita o tratamento e um agonista parcial não é essencial
    • A acatisia é uma das reações adversas mais comuns na depressão com terapia adjuvante, na qual aumentou com a dose ^[9]
  • Um efeito maior sobre os sintomas psicóticos agudos é a prioridade: olanzapina, risperidona ou amissulprida (onde disponível) podem ser preferíveis ^[5]
  • O ganho de peso seria um problema: nos ensaios em esquizofrenia, aripiprazol, cariprazina e lurasidona causaram menor ganho de peso do que a brexpiprazol, a curto e a longo prazo, com base em estimativas pontuais e intervalos sobrepostos ^[5,21]
  • O custo ou o acesso ao formulário é decisivo: na prática, apenas medicamento de marca nos EUA ^[8]

Farmacodinâmica e mecanismo de ação

• A brexpiprazol é agonista parcial dos receptores dopaminérgicos D2 e serotoninérgicos 5-HT1A, e antagonista dos receptores serotoninérgicos 5-HT2A e dos receptores adrenérgicos alfa-1B e alfa-2C ^[3,9]
  • A bula sugere que a eficácia poderia decorrer do agonismo parcial D2 e 5-HT1A com antagonismo 5-HT2A ^[9]
  • Possui maior afinidade por 5-HT1A e 5-HT2A do que o aripiprazol ^[4,9,10]
    • Propõe-se que essas ações compensem a acatisia e os sintomas extrapiramidais ^[4]
    • Na PET, porém, a ocupação de 5-HT1A foi desprezível (ver abaixo) ^[22]

• Menor atividade intrínseca no D2 e acatisia
  • A brexpiprazol ativa menos o D2 do que o aripiprazol ^[3,4]
    • Espera-se que isso gere menos ativação e menos acatisia ^[4]
    • Em humanos, isso permanece não comprovado (ver Efeitos adversos) ^[5,6]
• Perfil de receptores ^{[3–5,9,22,23]}
  • Na PET em estado de equilíbrio em pacientes com esquizofrenia, a ocupação foi alta no D2 (64 % com 1 mg/dia e 80 % com 4 mg/dia), moderada no 5-HT2A (28 % e 45 %) e desprezível no 5-HT1A (menos de 5 % com 4 mg), em um pequeno estudo financiado pela indústria ^[22]

Alvo	Afinidade	Ação	Relevância clínica
Dopamina D2	●●●●○	Agonista parcial com baixa atividade intrínseca	Efeito antipsicótico
5-HT1A	●●●●○	Agonista parcial	Parte da hipótese de eficácia da bula, embora a ocupação na PET tenha sido desprezível
5-HT2A	●●●●○	Antagonista	Proposto para reduzir o risco extrapiramidal, teoria contestada: o parkinsonismo ainda aumenta com a dose
Alfa-1B e alfa-2C	●●●●○	Antagonista	Hipotensão ortostática (1 % ou menos) e tontura relacionada à ortostase (2 % a 3 %)
Dopamina D3	●●●○○	Agonista parcial	Sem ocupação mensurável com 4 mg
5-HT2B, 5-HT7, alfa-1A e alfa-1D	●●●○○	Antagonista	Relevância clínica desconhecida
H1	●●○○○	Apenas ligação	Possível contribuinte para a sonolência modesta (ver Efeitos adversos)
Muscarínico M1	●○○○○	Apenas ligação	Baixa carga anticolinérgica (ver Efeitos adversos)

Os pontos de afinidade agrupam as afinidades de ligação (Ki) publicadas: ●●●●○ subnanomolar, ●●●○○ nanomolar, ●●○○○ moderada, ●○○○○ baixa ^[3,9]

Farmacocinética e interações medicamentosas

Metabolismo

• A brexpiprazol é metabolizada principalmente pelas enzimas CYP3A4 e CYP2D6 ^[9]

• Metabolizadores lentos de CYP2D6 conhecidos: reduzir a dose pela metade, e a um quarto na presença de um inibidor forte ou moderado de CYP3A4 ^[9]
  • A genotipagem não é rotineira; em metabolizadores lentos conhecidos, a diretriz de farmacogenética também recomenda redução da dose ^[24]

Meia-vida

• Meia-vida de cerca de 4 dias (91 horas) ^[9]
• A alteração da dose se reflete plenamente no plasma após cerca de duas semanas: o estado de equilíbrio é atingido em 10 a 12 dias ^[9]
  • Os efeitos adversos podem surgir uma ou duas semanas após um aumento da dose, inferência prática baseada no tempo até o estado de equilíbrio ^[9]
• Após a suspensão, o fármaco é eliminado em 1 a 2 semanas ^[25]

Absorção e alimentos

• Uma vez ao dia, com ou sem alimentos (ver Formas farmacêuticas) ^[9]

Interações medicamentosas

Interações farmacocinéticas

• Reduzir a dose pela metade quando uma das vias está bloqueada, a um quarto quando ambas estão bloqueadas, e dobrá-la na presença de um indutor forte de CYP3A4 ^[9]

Cenário	Dose de brexpiprazol
Inibidor forte de CYP2D6 (p. ex., fluoxetina, paroxetina, bupropiona)	Metade
Inibidor forte de CYP3A4 (p. ex., nefazodona, claritromicina, itraconazol, cetoconazol)	Metade
Inibidor forte ou moderado de CYP3A4 e de CYP2D6 simultaneamente (p. ex., fluoxetina, paroxetina ou duloxetina com eritromicina, fluconazol ou verapamil)	Um quarto
Indutor forte de CYP3A4 (p. ex., carbamazepina, fenitoína, erva-de-são-joão, rifampicina)	Dobrar ao longo de 1 a 2 semanas; reduzir novamente ao longo de 1 a 2 semanas quando o indutor for suspenso
Um único inibidor moderado de qualquer uma das enzimas	Sem ajuste na bula

Doses segundo a bula dos EUA; exemplos da bula da UE e da lista de fármacos com interação da FDA ^[9,25,26]

• Quando um inibidor é suspenso, retornar à dose original ^[9]
• TDM adjuvante: sem ajuste para inibidores fortes de CYP2D6, como fluoxetina ou paroxetina, porque os ensaios não incluíram esse ajuste; ainda assim, favorecer 1 a 2 mg com esses fármacos, inferência prática baseada na análise da FDA ^[9,27]
  • Nessa análise dos ensaios em depressão, a acatisia com 3 mg chegou a 24 % com fluoxetina ou paroxetina vs. 11 % com outros antidepressivos, sem aumento das descontinuações; o revisor recomendou reduzir a dose pela metade, e a bula não adotou essa recomendação ^[9,27]
  • Um metabolizador lento de CYP2D6 conhecido continua recebendo metade da dose na depressão ^[9]
• Brexpiprazol como agente precipitante: outros fármacos não necessitam de ajuste; não houve efeito clinicamente relevante sobre os substratos testados ^[9]

Interações farmacodinâmicas

• Outros antipsicóticos:
  • Troca para brexpiprazol: considerar titulação cruzada gradual (ver Indicações › Esquizofrenia) ^[25]
  • Troca a partir do brexpiprazol: suspender o brexpiprazol e iniciar o antipsicótico seguinte na menor dose; não é necessária titulação cruzada ^[25]
• Ortostase aditiva com anti-hipertensivos: verificar os sinais vitais ortostáticos, especialmente durante a titulação ^[9,25]
• Álcool e outros fármacos de ação central: usar com cautela ^[25]

Formas farmacêuticas

• Comprimidos: 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg e 4 mg ^[9]
  • As apresentações de 0,25 mg e 0,5 mg cobrem as doses de um quarto e de metade em caso de interações com CYP (ver Farmacocinética); 0,5 mg também é uma dose inicial na depressão, na esquizofrenia em adolescentes e na agitação associada à demência (ver Indicações) ^[9]
  • Todas as apresentações custam o mesmo, cerca de US$ 49,50 por comprimido (cerca de US$ 18.000 por ano), de modo que uma dose menor não gera economia ^[8]
    • A cariprazina de marca custa aproximadamente o mesmo; os comprimidos padrão de aripiprazol genérico custam de 12 a 18 centavos cada ^[8]
• Considerações sobre a formulação
  • Tomar uma vez ao dia, com ou sem alimentos ^[9]
  • Os comprimidos não são sulcados; metade ou um quarto de uma dose de 3 mg exige dois comprimidos (1 mg mais 0,5 mg, ou 0,5 mg mais 0,25 mg) ^[9]

Indicações

Posicionamento clínico

• A eficácia é modesta nas três indicações, e os principais pontos de compensação são acatisia na depressão e ganho de peso ao longo do primeiro ano (ver Efeitos adversos) ^[5,13–16]
• TDM, terapia adjuvante: primeira linha na atualização de 2023 do CANMAT, assim como o aripiprazol ^[19]
  • A diretriz do Departamento de Assuntos de Veteranos dos EUA lista a potencialização com um antipsicótico de segunda geração entre quatro opções sem hierarquia após resposta parcial ou ausência de resposta ^[28]
• Esquizofrenia: uma entre várias opções, pois a diretriz da APA não favorece nenhum antipsicótico em relação a outro, exceto possivelmente a clozapina ^[20]
• Agitação na demência de Alzheimer: somente após abordagens não farmacológicas; a bula canadense também limita o uso ao comportamento agressivo ^[29,30]
  • Os critérios de Beers recomendam evitar antipsicóticos para problemas comportamentais da demência, a menos que as opções não farmacológicas documentadas tenham falhado ou o paciente represente ameaça de dano substancial a si mesmo ou a terceiros ^[18]
• Mais razoável quando:
  • A acatisia ou a ativação com aripiprazol é o motivo da troca e o objetivo é permanecer com um agonista parcial ^[1,2]
    • Menos acatisia ou ativação do que com o aripiprazol é possível, mas não comprovado (ver Efeitos adversos) ^[2,5,6]
  • A tolerabilidade é prioridade em relação à eficácia máxima na esquizofrenia ^[5]
  • A agitação na demência de Alzheimer persiste após abordagens não medicamentosas, e a família aceita um pequeno benefício médio e o alerta de mortalidade ^[9,17]
• Preferir alternativas:
  • Quando a prioridade é um efeito maior sobre os sintomas psicóticos agudos (olanzapina, risperidona ou amissulprida, onde disponível) ^[5]
  • Quando a tolerabilidade é a prioridade na esquizofrenia e o aripiprazol ainda não foi tentado
    • A metanálise em rede de 2026 sugere o aripiprazol, que mantém eficácia intermediária ^[5]
    • As diretrizes INTEGRATE de 2025 apontam na mesma direção: no primeiro episódio psicótico e sem preferência do paciente, recomendam um fármaco com menor carga de efeitos adversos, como um agonista parcial D2 (por exemplo, aripiprazol), e sua tabela de doses inclui o brexpiprazol ^[31]
  • Quando a potencialização com aripiprazol ainda não foi tentada
    • Mesmo nível no CANMAT, e o aripiprazol ficou melhor posicionado em resposta e aceitabilidade em uma metanálise em rede de 2026, com intervalos sobrepostos ^[7,19]
  • Quando o ganho de peso é inaceitável
    • Aripiprazol, cariprazina, lurasidona e ziprasidona causaram menor ganho de peso do que o brexpiprazol em estudos de curta duração na esquizofrenia, segundo as estimativas pontuais ^[5]
    • Os quatro apresentaram estimativas pontuais inferiores às do brexpiprazol em estudos de esquizofrenia com duração superior a 13 semanas, com intervalos sobrepostos (ver Efeitos adversos) ^[21]
  • Quando um antipsicótico não é aceitável para a agitação na demência
    • A associação dextrometorfano-bupropiona tem a mesma indicação sem o alerta de mortalidade dos antipsicóticos ^[32]
  • Quando custo ou acesso são decisivos: o aripiprazol genérico custa centavos por comprimido, e o brexpiprazol está disponível apenas como marca (ver Formas farmacêuticas) ^[8]

Indicações aprovadas pela FDA

Transtorno depressivo maior, como adjuvante de antidepressivos (adultos)

• Aprovado como terapia adjuvante a antidepressivos no TDM em adultos ^[9]
  • Os pacientes dos estudos haviam falhado com um a três tratamentos antidepressivos no episódio atual e, em seguida, com um tratamento antidepressivo prospectivo de 8 semanas ^[9]
  • A eficácia baseia-se em quatro estudos positivos de 6 semanas ^[9,33–36]
    • Tamanho do efeito: pequeno, uma diferença média padronizada de 0,20 em relação ao placebo na semana 6 em uma metanálise ^[13]
    • A dose de 1 mg não se separou do placebo, e o funcionamento não se separou nos estudos posteriores ^[9,35,36]
    • Número necessário para tratar para resposta: 12 nos dois estudos da bula e 17 em uma metanálise que incluiu também estudos não publicados ^[13,37]
    • Pacientes com angústia ansiosa responderam pelo menos tão bem, em um subgrupo pré-especificado de um estudo e em duas análises post hoc financiadas pelo patrocinador ^[35,38,39]
  • Um estudo de 24 semanas não atingiu o desfecho de remissão e não se separou na MADRS na semana 6; os dados de longo prazo são de estudos abertos ^[16,40]
• Comparação com os demais adjuvantes aprovados
  • O CANMAT lista acatisia e ganho de peso como comuns ao brexpiprazol e ao aripiprazol ^[19]
  • Em uma metanálise em rede de 2026 dos antipsicóticos adjuvantes aprovados ^[7]
    • Resposta: terceiro lugar, atrás de lumateperona e aripiprazol, com intervalos sobrepostos
    • Aceitabilidade: terceiro lugar, atrás de aripiprazol e cariprazina, e mais pacientes interromperam o tratamento do que com placebo
• Posologia ^[9]
  • Dose inicial: 0,5 mg ou 1 mg uma vez ao dia, adicionada ao antidepressivo; preferir 0,5 mg quando há preocupação com acatisia ^[41]
  • Titulação: 1 mg e depois 2 mg, em intervalos semanais
  • Dose-alvo: 2 mg uma vez ao dia
  • Dose máxima: 3 mg/dia
  • Dica de dose: manter 2 mg; a eficácia atingiu o pico em torno de 2 mg em uma metanálise de dose-resposta, e 3 mg dobrou a acatisia nos estudos de dose fixa agrupados da bula (14 % vs. 7 %, braços de estudos diferentes) ^[9,42]

Esquizofrenia

• Aprovado para o tratamento da esquizofrenia em adultos e em adolescentes a partir de 13 anos ^[9]
  • Adolescentes: aprovado em 2021 por extrapolação dos dados de adultos ^[43,44]
    • Um estudo posterior de 6 semanas foi positivo com 2 a 4 mg ^[9,45]
• Comparação com outros antipsicóticos na esquizofrenia
  • Eficácia: no grupo de baixa eficácia de uma metanálise em rede de 2026 com 24 antipsicóticos, junto com lumateperona, iloperidona, cariprazina e lurasidona ^[5]
  • Tolerabilidade: a mesma análise considerou os agonistas parciais, incluindo o brexpiprazol, melhor tolerados em geral do que os antagonistas dopaminérgicos ^[5]
  • Versus aripiprazol
    • Em comparação direta, relatado como não inferior nos sintomas em 6 semanas, com eventos adversos semelhantes, em um estudo duplo-cego patrocinado pela Otsuka realizado na China ^[46,47]
    • Uma metanálise em rede anterior de estudos de curta duração não encontrou diferença significativa em nenhum desfecho em sua análise primária ^[6]
    • Menos acatisia é possível, mas não comprovado (ver Efeitos adversos) ^[5,6]
• Posologia em adultos ^[9]
  • Dose inicial: 1 mg uma vez ao dia nos dias 1 a 4
  • Titulação: 2 mg nos dias 5 a 7 e, em seguida, até 4 mg a partir do dia 8
  • Dose-alvo: 2 a 4 mg uma vez ao dia
  • Dose máxima: 4 mg/dia
  • Dica de dose: chegar a 2 mg e ir para 4 mg se a resposta for insuficiente e a tolerabilidade permitir ^[9,48–50]
• Posologia em adolescentes (13 a 17 anos) ^[9]
  • Dose inicial: 0,5 mg uma vez ao dia nos dias 1 a 4
  • Titulação: 1 mg nos dias 5 a 7, 2 mg no dia 8 e, em seguida, aumentos semanais de 1 mg
  • Dose-alvo: 2 a 4 mg uma vez ao dia
  • Dose máxima: 4 mg/dia
• Troca para brexpiprazol:
  • Considerar uma titulação cruzada gradual ao longo de cerca de 4 semanas ^[25,51]
  • As trocas a partir do aripiprazol raramente falharam, ao passo que as trocas a partir da olanzapina exigem mais cuidado, pois eventos adversos graves levaram à interrupção, em uma análise post hoc elaborada pelo patrocinador ^[52]

• Uma revisão sistemática de 2025 não encontrou nenhuma comparação randomizada de estratégias de transição para brexpiprazol ^[53]

  • Gradual: menos eventos adversos do que as transições mais rápidas, com melhora semelhante, em uma análise post hoc de autoria do patrocinador ^[51]
  • Platô: cerca de um em cada dez interrompeu o tratamento por eventos adversos na transição a partir de olanzapina, risperidona ou paliperidona, em um estudo aberto de braço único ^[54]

• Pacientes com esquizofrenia resistente ao tratamento tiveram falha na transição com mais frequência, em uma série retrospectiva ^[55]

• Transição a partir do brexpiprazol:

  • Suspenda-o e inicie o novo antipsicótico na menor dose; não é necessária titulação cruzada, pois o brexpiprazol é eliminado em 1 a 2 semanas ^[25]

Agitação associada à demência da doença de Alzheimer

• Aprovado em maio de 2023 como o primeiro fármaco para esta indicação ^[56]
  • Traz a tarja preta da classe sobre mortalidade: os óbitos foram mais frequentes do que com placebo nos ensaios de 12 semanas, um excesso que o FDA considerou compatível com a classe (ver Efeitos adversos) ^[9,57]
• O que o benefício significa na prática
  • Espere uma melhora média pequena: 3 a 6 pontos na escala de agitação de 29 a 203 em duas metanálises, e um novo ensaio poderia plausivelmente não mostrar nenhuma ^[9,11,12]
  • Pondere-o frente a escores de parkinsonismo ligeiramente piores e à advertência sobre mortalidade (ver Efeitos adversos) ^[9,11]
  • O equilíbrio é debatido
    • Um grupo de defesa do consumidor argumentou que o benefício não supera o risco ^[58]
    • O comitê consultivo conjunto votou 9 a 1 que os dados identificam uma população na qual os benefícios superam os riscos ^[59]
  • Um benefício maior na presença de sintomas psicóticos concomitantes permanece uma hipótese: 9,2 vs. 4,2 pontos acima do placebo, com intervalos sobrepostos, em uma análise post hoc exploratória de autoria do patrocinador; a psicose relacionada à demência sem agitação não é um uso aprovado ^[9,60]
• Posologia ^[9]
  • Dose inicial: 0,5 mg uma vez ao dia nos dias 1 a 7
  • Titulação: 1 mg nos dias 8 a 14 e, em seguida, 2 mg a partir do dia 15
  • Dose-alvo: 2 mg uma vez ao dia
  • Dose máxima: 3 mg/dia, somente após pelo menos 14 dias com 2 mg
  • Dica de dose:
    • Não se estabilize em 1 mg: essa dose não se diferenciou do placebo no ensaio da bula norte-americana e não é aprovada nos EUA ^[9]
    • Aguarde até 12 semanas antes de avaliar a resposta: a separação do placebo levou de 6 a 12 semanas, e a duração ideal de um ensaio terapêutico é desconhecida ^[14]
    • Administre diariamente; não é para uso se necessário

Usos off-label e emergentes

• Transtorno de estresse pós-traumático: não aprovado, com eficácia não estabelecida; não é uma escolha off-label razoável ^[61,62]
  • O FDA recusou-se a aprovar o brexpiprazol iniciado em conjunto com sertralina depois que seu comitê consultivo votou 10 a 1, em julho de 2025, que a eficácia não havia sido estabelecida ^[61,62]
  • Dois de três ensaios foram positivos (cerca de 5 pontos na CAPS-5 acima da sertralina isolada); uma metanálise de quatro ensaios combinou 3,8 pontos, sem diferença na avaliação global de gravidade pelo clínico e com 1,5 kg de ganho de peso ^[63–66]
• Outros usos estudados, todos negativos ou preliminares
  • Mania do transtorno bipolar I: dois ensaios de fase 3 negativos ^[67]
  • Transtorno de personalidade borderline: um ensaio de fase 2 não atingiu o desfecho primário, com acatisia em 14 % vs. 1 %; um pequeno ensaio acadêmico só se diferenciou na semana 12, com abandono expressivo ^[68,69]
  • Irritabilidade no transtorno do espectro autista: efetividade não demonstrada, com mais sonolência e ganho de peso ^[9,70]

Efeitos adversos

Nos ensaios em esquizofrenia, o brexpiprazol não foi nem ativador nem sedativo ^[2]

O ganho de peso ao longo do primeiro ano é maior do que sugerem os ensaios de curto prazo (dados de estudos abertos): na depressão, a maior parte ocorre nos primeiros 6 meses, e na esquizofrenia continua ao longo do ano ^[9,15,16]

A acatisia é uma das reações adversas mais comuns na depressão com tratamento adjuvante, na qual aumentou com a dose ^[9,37]

Efeitos adversos mais comuns

Acatisia

• Relacionada à dose na depressão com tratamento adjuvante: 4 %, 7 % e 14 % com 1, 2 e 3 mg vs. 2 % com placebo; a inquietação também aumentou com a dose ^[9]
• Próxima à do placebo nas demais indicações (esquizofrenia 4 % a 7 % vs. 5 %; agitação na demência 1 % vs. 0 %; adolescentes 4 % vs. 3 %) ^[9,37]
• As taxas de longo prazo diferiram entre os estudos ^[16,71]
• Com fluoxetina ou paroxetina, fique atento à acatisia à medida que a dose aumenta (ver Farmacocinética) ^[27]
• Manejo
  • Reduza primeiro a dose ^[72]
  • Na depressão, inicie com 0,5 mg em vez de 1 mg (menos acatisia em uma comparação entre ensaios) ^[41]
  • Tratamento adjuvante: mirtazapina (15 mg uma vez ao dia) ou propranolol (10 a 30 mg duas a três vezes ao dia) são as associações habituais, com baixa confiança e sem evidência de eficácia a longo prazo ^[31,72,73]
    • Escolha conforme o perfil: a mirtazapina é sedativa, e o propranolol exige monitoramento da pressão arterial à medida que a dose aumenta ^[20,72]
    • Um curso curto de benzodiazepínico, ou vitamina B6 em dose alta, também poderia ajudar, com confiança muito baixa ^[72,73]
    • Os anticolinérgicos não são recomendados rotineiramente, pois acrescentam efeitos cognitivos e anticolinérgicos ^[72]
• Em comparação com os outros agonistas parciais: menos acatisia do que com o aripiprazol é possível, mas não comprovado ^[5,6]
  • Na esquizofrenia aguda:
    • Uma metanálise em rede de 2026 situou o brexpiprazol no grupo de menor risco, e o aripiprazol e a cariprazina no de maior risco ^[5]
    • As comparações diretas com o aripiprazol apontaram na mesma direção, sem atingir significância ^[5]
  • Na depressão, os dados são mistos e todos indiretos ^[2,41,74]

Sintomas extrapiramidais, exceto acatisia

• Ligeiramente acima do placebo em cada indicação em adultos (depressão 6 % vs. 3 %; esquizofrenia 5 % vs. 4 %; agitação na demência 3 % vs. 2 %) ^[9]
• Tremor (depressão 4 % vs. 2 %) ^[9]
• Em idosos com demência, as escalas de parkinsonismo pioraram discretamente em duas metanálises ^[11,75]

Psiquiátricos

• Sonolência (depressão 4 % vs. 1 %; esquizofrenia 5 % vs. 3 %; agitação na demência 3 % vs. 1 %) ^[9]
  • Está entre os antipsicóticos menos sedativos na esquizofrenia aguda, junto com cariprazina, aripiprazol e lurasidona ^[5]
• Insônia (agitação na demência 4 % vs. 3 %; 9 % ao longo de um ano de tratamento aberto na esquizofrenia) ^[9,15]

Gastrointestinais

• Náusea, dispepsia, diarreia, constipação, aumento do apetite e boca seca, todos ligeiramente acima do placebo ^[9]

Cardiovasculares

• Hipotensão ortostática em 1 % ou menos e síncope em 0,1 % a 0,2 %, em níveis iguais ou próximos aos do placebo ^[9]
  • O risco é maior durante a titulação; por isso, verifique os sinais vitais ortostáticos em pacientes vulneráveis
• Tontura (depressão 3 % vs. 1 %; agitação na demência 3 % vs. 2 %) ^[9]
• QTc: sem prolongamento clinicamente relevante com 3 a 4 vezes a dose máxima ^[9]
  • Está entre os antipsicóticos com menor efeito sobre o QTc na metanálise em rede de 2026 ^[5]

Efeitos adversos graves ou raros

Alterações metabólicas

• Ganho de peso: modesto no início, maior ao longo de um ano
  • Em 6 semanas: +1,0 a +1,6 kg vs. +0,2 a +0,3 kg com placebo; quase nenhum em idosos com demência ao longo de 12 semanas ^[9,37,76]
  • Ao longo de um ano, em estudos abertos: cerca de +2 a +3 kg, com 19 % a 30 % dos pacientes ganhando 7 % ou mais; menos da metade concluiu o ano ^[9,15,16]
  • Adolescentes: acompanhe o peso em relação ao crescimento esperado ^[9]
• Em comparação com aripiprazol e cariprazina: maior ganho nas estimativas pontuais nos estudos de esquizofrenia, a curto e a longo prazo (valores abaixo) ^[5,21]
  • A curto prazo: +1,0 kg em relação ao placebo vs. +0,6 kg para ambos em uma metanálise em rede de 2026; em outra, a brexpiprazol ganhou peso em relação ao placebo, ao passo que aripiprazol e cariprazina não ^[5,77]
  • A longo prazo: +1,9 kg vs. +0,4 kg e +0,6 kg em estudos com duração superior a 13 semanas, com um intervalo amplo para a brexpiprazol que cruzou o zero ^[21]

• Glicose e lipídios:
  • Variações de curto prazo próximas às do placebo, exceto por elevações ligeiramente mais frequentes dos triglicerídeos ^[9]
    • Está entre os cinco perfis metabólicos mais benignos em uma metanálise em rede de curto prazo, sem piora dos valores médios ^[77]
  • Passagem para valores elevados em estudos abertos de longo prazo, sem grupo de comparação ^[9]
    • Glicemia de jejum: 9 % a 10 % dos pacientes com valores normais ou limítrofes no início (20 % em uma extensão de 12 semanas em demência)
    • Triglicerídeos: 13 % a 17 % dos pacientes com valores normais no início
• Monitoramento segundo a bula: glicemia de jejum e lipídios no início e periodicamente; peso no início e com frequência ^[9]

Prolactina

• Pequenos aumentos, principalmente em mulheres ^[78]
• Em adolescentes: em um ensaio de 6 semanas, 29 % das meninas e 21 % dos meninos passaram a apresentar valores acima da faixa normal, em comparação com 5 % e 7 % com placebo ^[9]
  • No estudo aberto de longo prazo em adolescentes, o FDA observou alta incidência de valores anormais de prolactina, sem grupo de comparação ^[43]
• Os escores de função sexual melhoraram ao longo de um ano de tratamento adjuvante aberto na depressão, em casos observados (menos da metade concluiu o estudo) e sem grupo de comparação ^[16]

Transtornos do controle de impulsos

• A bula alerta para o surgimento de novos impulsos intensos (jogo, impulsos sexuais, compras, compulsão alimentar):
  • Pergunte aos pacientes e cuidadores desde o primeiro acompanhamento
  • Os relatos com início registrado se concentram precocemente (mediana de 8 dias) ^[79]
  • Considere reduzir ou suspender o fármaco caso apareçam ^[9]

Mortalidade em idosos com demência

• A indicação para agitação não eliminou a tarja de advertência (boxed warning): discuta o risco de mortalidade com a família e pondere-o em relação ao pequeno benefício (ver Indicações) ^[9]

Discinesia tardia e outras advertências de classe

• Aplicam-se as advertências de classe, incluindo discinesia tardia (rara em um ensaio de um ano de duração), síndrome neuroléptica maligna, convulsões, disfagia e desregulação da temperatura corporal ^[9,15]

Outras reações raras

• Hematológicas: leucopenia e neutropenia, como na classe ^[9]
  • Com contagem baixa de leucócitos ou neutrófilos antes do tratamento, ou com histórico de leucopenia ou neutropenia induzida por fármacos, verifique o hemograma com frequência durante os primeiros meses, conforme orienta a bula ^[9]
  • Suspenda o tratamento se a contagem absoluta de neutrófilos cair abaixo de 1000/mm³ ^[9]
• Pensamentos e comportamentos suicidas: como tratamento da depressão, aplica-se a tarja de advertência dos antidepressivos para pacientes de até 24 anos; monitore de perto no início do tratamento e após alterações de dose ^[9]
• A hipersensibilidade é a única contraindicação na bula dos EUA; as reações incluíram exantema, edema facial, urticária e anafilaxia ^[9]

Uso em populações especiais

Gestação

• Discuta os planos de gravidez e a contracepção antes de iniciar o tratamento ^[80]
  • A UE não recomenda o brexpiprazol durante a gravidez nem em mulheres com potencial de engravidar que não utilizem contracepção ^[25]
• Os dados em gestantes sobre o brexpiprazol são escassos demais para estimar o risco
  • Cinco gestações expostas em relatos e séries de casos publicados ^[81–83]
  • Notificações espontâneas de eventos adversos relacionados à gravidez, que não permitem determinar a frequência dos problemas ^[84]
• A exposição no terceiro trimestre acarreta o risco de classe de sinais extrapiramidais e de abstinência neonatais: monitore o recém-nascido ^[9]
  • Em um registro norte-americano, cerca de um terço dos lactentes expostos a antipsicóticos de segunda geração apresentou pelo menos um sinal de má adaptação neonatal, taxa semelhante à observada após o uso de um ISRS ou ISRSN (dados preliminares) ^[85]
• Conduza o caso por meio de decisão compartilhada, ponderando os riscos de interromper o tratamento, incluindo recaída ^[9,86]

Amamentação

• Prefira outro agente para a paciente que deseja amamentar:
  • Uma revisão da classe sugere suspender o agonista parcial durante a amamentação ou, se o tratamento precisar continuar, não amamentar; a revisão baseia-se sobretudo no aripiprazol e considera as evidências pouco conclusivas ^[84]
  • Se o brexpiprazol for mantido, acompanhe a produção de leite e o peso do lactente
    • No caso do brexpiprazol, a redução da produção de leite baseia-se em alguns relatos de farmacovigilância e em suplementação ocasional com fórmula em uma série de três lactentes ^[82,84]
• Não há estudo de lactação ^[9]
  • Um caso com três antipsicóticos estimou a dose relativa para o lactente abaixo de 1,1 %, inferior ao limite de 10 % convencionalmente considerado compatível; dados insuficientes para estabelecer a segurança ^[83,87]
  • Desfechos nos lactentes: nenhum sinal de abstinência ou evento adverso grave no primeiro mês em uma série de três lactentes e crescimento normal até os 6 meses em um lactente em aleitamento materno exclusivo ^[81,82]
• Reavalie o lactente quando uma nova dose atingir o estado de equilíbrio (10 a 12 dias) e espere que a exposição persista por 1 a 2 semanas após a suspensão ^[9,25,87]

Insuficiência hepática

• Leve (Child-Pugh A): sem ajuste de dose ^[9]
• Moderada ou grave (Child-Pugh B ou C):
  • Máximo de 2 mg/dia na depressão e na agitação associada à demência, e de 3 mg/dia na esquizofrenia ^[9]

Insuficiência renal

• Depuração de creatinina inferior a 60 mL/min:
  • Máximo de 2 mg/dia na depressão e na agitação associada à demência, e de 3 mg/dia na esquizofrenia ^[9]
• Diálise: a bula não traz orientação posológica ^[9]

Idosos

• Comece pela extremidade inferior da faixa posológica: apenas 3 % dos pacientes dos ensaios clínicos em esquizofrenia e depressão tinham 65 anos ou mais ^[9]
  • Muitos interromperam o tratamento por eventos adversos em estudos abertos em depressão ^[71,88]
    • 18 % dos idosos ao longo de 26 semanas ^[88]
    • Mais da metade dos pacientes com 65 anos ou mais sem exposição prévia ao brexpiprazol, ao longo de um ano com dose fixa de 2 mg (18 de 31) ^[71]
• Fique atento a quedas: avalie o risco de quedas no início e periodicamente durante o tratamento prolongado, quando a doença ou outros fármacos acrescentam sedação, hipotensão ortostática ou instabilidade ^[9]
• Antes de aumentar a dose para tratar agitação, lembre-se de que a acatisia em um paciente idoso pode ser confundida com agitação
• O risco de discinesia tardia é maior em idosos, sobretudo em mulheres idosas ^[9]

Nomes comerciais

• EUA: Rexulti ^[9]
  • Na prática, apenas o produto de marca: doze pedidos de genéricos foram aprovados, mas nenhum genérico consta com preço na pesquisa nacional de custo de aquisição em outubro de 2026 ^[8,89]
    • Com a exclusividade pediátrica, as patentes vigoram até junho de 2029 (substância) e abril de 2033 (uma patente de produto) ^[89]
• Canadá: Rexulti ^[29]
• Outros países/regiões: Rxulti (União Europeia); Rexulti (Japão, Austrália, Suíça); Rexulti, Brexil, Laplex, Brexan e Bremidan (Argentina); nenhum produto do Reino Unido consta no electronic medicines compendium (emc) ^{[25,30,90–95]}
• Diferenças práticas entre as bulas consultadas:
  • A depressão como tratamento adjuvante é indicação apenas nas bulas dos EUA, do Canadá, do Japão e da Argentina ^{[9,25,29,30,90–92]}
  • A agitação na demência de Alzheimer é aprovada nos EUA e no Japão; no Canadá, na Austrália e na Suíça, somente após a falha de abordagens não farmacológicas (o Canadá exige ainda comportamento agressivo); não na UE ^{[9,25,29,30,90,91]}
  • Como a bula dos EUA, as bulas da UE e da Suíça abrangem a esquizofrenia a partir dos 13 anos; as bulas do Canadá e da Austrália, apenas adultos ^{[9,25,29,30,91]}
  • A bula japonesa estabelece para todas as indicações doses de 2 mg/dia ou menos, metade do máximo de 4 mg para esquizofrenia nos EUA, e adota 1 mg como dose habitual na agitação associada à demência ^[9,90]

Referências

1. Citrome, L., Ota, A., Nagamizu, K., Perry, P., Weiller, E., & Baker, R. A. (2016). The effect of brexpiprazole (OPC-34712) and aripiprazole in adult patients with acute schizophrenia: Results from a randomized, exploratory study. International Clinical Psychopharmacology, 31(4), 192–201.

2. Citrome, L. (2017). Activating and sedating adverse effects of second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia and major depressive disorder: Absolute risk increase and number needed to harm. Journal of Clinical Psychopharmacology, 37(2), 138–147.

3. Maeda, K., Sugino, H., Akazawa, H., Amada, N., Shimada, J., Futamura, T., Yamashita, H., Ito, N., McQuade, R. D., Mørk, A., Pehrson, A. L., Hentzer, M., Nielsen, V., Bundgaard, C., Arnt, J., Stensbøl, T. B., & Kikuchi, T. (2014). Brexpiprazole I: In vitro and in vivo characterization of a novel serotonin-dopamine activity modulator. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 350(3), 589–604.

4. Stahl, S. M. (2016). Mechanism of action of brexpiprazole: Comparison with aripiprazole. CNS Spectrums, 21(1), 1–6.

5. Schneider-Thoma, J., Zhu, Y., Qin, M., Dong, Y., Guan, S., Wang, J., Tian, J., Lin, X., Rodolico, A., Siafis, S., Bighelli, I., Wehner, M., Veith, C., Krayer, F., Scheuring, E., Davis, J. M., Priller, J., Nikolakopoulou, A., Salanti, G., … Leucht, S. (2026). Comparative efficacy and tolerability of antidopaminergic and muscarinic antipsychotics for acute schizophrenia: A network meta-analysis of randomised controlled trials indexed in international English and Chinese databases. The Lancet, 407(10531), 876–891.

6. Kishi, T., Ikuta, T., Matsuda, Y., Sakuma, K., & Iwata, N. (2020). Aripiprazole vs. Brexpiprazole for acute schizophrenia: A systematic review and network meta-analysis. Psychopharmacology, 237(5), 1459–1470.

7. McIntyre, R. S., Stahl, S. M., Shim, S. R., Pompili, M., Goldberg, J. F., Correll, C. U., Kwan, A. T. H., Dri, C. E., Xu, H., Vinberg, M., & Rhee, T. G. (2026). Adjunctive antipsychotics in major depressive disorder: A systematic review and network meta-analysis. JAMA Psychiatry, 83(7), 741–750.

8. Centers for Medicare & Medicaid Services. (2026). NADAC (National Average Drug Acquisition Cost) 2026: Brexpiprazole (Rexulti), aripiprazole and cariprazine (Vraylar) rows. data.medicaid.gov datastore API, dataset fbb83258-11c7-47f5-8b18-5f8e79f7e704, rows as of October 21, 2026.

9. Otsuka America Pharmaceutical, Inc. (2026). REXULTI (brexpiprazole) tablets, for oral use: US prescribing information. Revised 4/2026; DailyMed version 26, published May 28, 2026.

10. Otsuka America Pharmaceutical, Inc. (2025). ABILIFY (aripiprazole) tablets, for oral use: US prescribing information. Revised 01/2025.

11. Marinheiro, G., Dantas, J. M., Mutarelli, A., Menegaz de Almeida, A., Monteiro, G. de A., Zerlotto, D. S., & Telles, J. P. M. (2024). Efficacy and safety of brexpiprazole for the treatment of agitation in Alzheimer’s disease: A meta-analysis of randomized controlled trials. Neurological Sciences, 45(10), 4679–4686.

12. da Silva, A. M. P., Falcão, L., Ribeiro Gonçalves, O., Virgilio Ribeiro, F., Machado Magalhães, P. L., Lee Han, M., Łajczak, P., Letícia de Bastos Maximiano, M., Cal, H., de Souza Franco, E., & de Sousa Maia, M. B. (2025). Brexpiprazole for the treatment of agitation in older adults with Alzheimer’s disease: A systematic review, bayesian meta-analysis, and meta-regression. CNS Drugs, 39(11), 1071–1082.

13. Kishi, T., Sakuma, K., Nomura, I., Matsuda, Y., Mishima, K., & Iwata, N. (2019). Brexpiprazole as adjunctive treatment for major depressive disorder following treatment failure with at least one antidepressant in the current episode: A systematic review and meta-analysis. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 22(11), 698–709.

14. Aga, V. M. (2025). Brexpiprazole for the treatment of agitation in Alzheimer’s disease dementia: Clinical uncertainties and the path forward. The American Journal of Geriatric Psychiatry, 33(3), 322–329.

15. Forbes, A., Hobart, M., Ouyang, J., Shi, L., Pfister, S., & Hakala, M. (2018). A long-term, open-label study to evaluate the safety and tolerability of brexpiprazole as maintenance treatment in adults with schizophrenia. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 21(5), 433–441.

16. Hobart, M., Zhang, P., Skuban, A., Brewer, C., Hefting, N., Sanchez, R., & McQuade, R. D. (2019). A long-term, open-label study to evaluate the safety and tolerability of brexpiprazole as adjunctive therapy in adults with major depressive disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology, 39(3), 203–209.

17. Lee, D., Slomkowski, M., Hefting, N., Chen, D., Larsen, K. G., Kohegyi, E., Hobart, M., Cummings, J. L., & Grossberg, G. T. (2023). Brexpiprazole for the treatment of agitation in Alzheimer dementia: A randomized clinical trial. JAMA Neurology, 80(12), 1307–1316.

18. American Geriatrics Society Beers Criteria Update Expert Panel. (2023). American Geriatrics Society 2023 updated AGS Beers Criteria for potentially inappropriate medication use in older adults. Journal of the American Geriatrics Society, 71(7), 2052–2081.

19. Lam, R. W., Kennedy, S. H., Adams, C., Bahji, A., Beaulieu, S., Bhat, V., Blier, P., Blumberger, D. M., Brietzke, E., Chakrabarty, T., Do, A., Frey, B. N., Giacobbe, P., Gratzer, D., Grigoriadis, S., Habert, J., Ishrat Husain, M., Ismail, Z., McGirr, A., … Milev, R. V. (2024). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 update on clinical guidelines for management of major depressive disorder in adults. The Canadian Journal of Psychiatry, 69(9), 641–687.

20. American Psychiatric Association. (2020). The American Psychiatric Association practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia (3rd ed.). American Psychiatric Association Publishing.

21. Burschinski, A., Schneider-Thoma, J., Chiocchia, V., Schestag, K., Wang, D., Siafis, S., Bighelli, I., Wu, H., Hansen, W.-P., Priller, J., Davis, J. M., Salanti, G., & Leucht, S. (2023). Metabolic side effects in persons with schizophrenia during mid- to long-term treatment with antipsychotics: A network meta-analysis of randomized controlled trials. World Psychiatry, 22(1), 116–128.

22. Girgis, R. R., Forbes, A., Abi-Dargham, A., & Slifstein, M. (2020). A positron emission tomography occupancy study of brexpiprazole at dopamine D2 and D3 and serotonin 5-HT1A and 5-HT2A receptors, and serotonin reuptake transporters in subjects with schizophrenia. Neuropsychopharmacology, 45(5), 786–792.

23. Siafis, S., Wu, H., Wang, D., Burschinski, A., Nomura, N., Takeuchi, H., Schneider-Thoma, J., Davis, J. M., & Leucht, S. (2023). Antipsychotic dose, dopamine D2 receptor occupancy and extrapyramidal side-effects: A systematic review and dose-response meta-analysis. Molecular Psychiatry, 28(8), 3267–3277.

24. Beunk, L., Nijenhuis, M., Soree, B., de Boer-Veger, N. J., Buunk, A.-M., Guchelaar, H. J., Houwink, E. J. F., Risselada, A., Rongen, G. A. P. J. M., van Schaik, R. H. N., Swen, J. J., Touw, D., van Westrhenen, R., Deneer, V. H. M., & van der Weide, J. (2024). Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction between CYP2D6, CYP3A4 and CYP1A2 and antipsychotics. European Journal of Human Genetics, 32(3), 278–285.

25. European Medicines Agency. (2026). Rxulti (brexpiprazole): Summary of product characteristics (EPAR product information). Annex I, Summary of Product Characteristics.

26. U.S. Food and Drug Administration. (2026). For healthcare professionals: FDA’s examples of drugs that interact with CYP enzymes and transporter systems. Web page, Center for Drug Evaluation and Research; content current as of 05/29/2026.

27. U.S. Food and Drug Administration. (2015). Clinical pharmacology and biopharmaceutics review(s), NDA 205422 (brexpiprazole). Office of Clinical Pharmacology, Center for Drug Evaluation and Research.

28. Department of Veterans Affairs and Department of Defense. (2022). VA/DoD clinical practice guideline for the management of major depressive disorder, version 4.0.

29. Otsuka Canada Pharmaceutical Inc. (2024). REXULTI (brexpiprazole tablets): Product monograph including patient medication information. Date of revision January 23, 2024; Health Canada Drug Product Database.

30. Lundbeck Australia Pty Ltd. (2026). REXULTI (brexpiprazole) tablets: Australian product information. Therapeutic Goods Administration, Australian Register of Therapeutic Goods.

31. McCutcheon, R. A., Pillinger, T., Varvari, I., Halstead, S., Ayinde, O. O., Crossley, N. A., Correll, C. U., Hahn, M., Howes, O. D., Kane, J. M., Kabir, T., Konradsson-Geuken, Å., Lennox, B., Hui, C. L. M., Rossell, S. L., Solmi, M., Sommer, I. E., Taipale, H., Uchida, H., … Siskind, D. (2025). INTEGRATE: International guidelines for the algorithmic treatment of schizophrenia. The Lancet Psychiatry, 12(5), 384–394.

32. Axsome Therapeutics, Inc. (2026). AUVELITY (dextromethorphan hydrobromide and bupropion hydrochloride) extended-release tablets, for oral use: US prescribing information. DailyMed SPL version 18, effective August 17, 2026; agitation indication (1.2) approved April 30, 2026.

33. Thase, M. E., Youakim, J. M., Skuban, A., Hobart, M., Augustine, C., Zhang, P., McQuade, R. D., Carson, W. H., Nyilas, M., Sanchez, R., & Eriksson, H. (2015). Efficacy and safety of adjunctive brexpiprazole 2 mg in major depressive disorder: A phase 3, randomized, placebo-controlled study in patients with inadequate response to antidepressants. The Journal of Clinical Psychiatry, 76(9), 1224–1231.

34. Thase, M. E., Youakim, J. M., Skuban, A., Hobart, M., Zhang, P., McQuade, R. D., Nyilas, M., Carson, W. H., Sanchez, R., & Eriksson, H. (2015). Adjunctive brexpiprazole 1 and 3 mg for patients with major depressive disorder following inadequate response to antidepressants: A phase 3, randomized, double-blind study. The Journal of Clinical Psychiatry, 76(9), 1232–1240.

35. Hobart, M., Skuban, A., Zhang, P., Augustine, C., Brewer, C., Hefting, N., Sanchez, R., & McQuade, R. D. (2018). A randomized, placebo-controlled study of the efficacy and safety of fixed-dose brexpiprazole 2 mg/d as adjunctive treatment of adults with major depressive disorder. The Journal of Clinical Psychiatry, 79(4), 17m12058.

36. Hobart, M., Skuban, A., Zhang, P., Josiassen, M. K., Hefting, N., Augustine, C., Brewer, C., Sanchez, R., & McQuade, R. D. (2018). Efficacy and safety of flexibly dosed brexpiprazole for the adjunctive treatment of major depressive disorder: A randomized, active-referenced, placebo-controlled study. Current Medical Research and Opinion, 34(4), 633–642.

37. Citrome, L. (2015). Brexpiprazole for schizophrenia and as adjunct for major depressive disorder: A systematic review of the efficacy and safety profile for this newly approved antipsychotic – what is the number needed to treat, number needed to harm and likelihood to be helped or harmed?. International Journal of Clinical Practice, 69(9), 978–997.

38. McIntyre, R. S., Weiller, E., Zhang, P., & Weiss, C. (2016). Brexpiprazole as adjunctive treatment of major depressive disorder with anxious distress: Results from a post-hoc analysis of two randomised controlled trials. Journal of Affective Disorders, 201, 116–123.

39. Thase, M. E., Weiller, E., Zhang, P., Weiss, C., & McIntyre, R. S. (2019). Adjunctive brexpiprazole in patients with major depressive disorder and anxiety symptoms: Post hoc analyses of three placebo-controlled studies. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 15, 37–45.

40. Bauer, M., Hefting, N., Lindsten, A., Josiassen, M. K., & Hobart, M. (2019). A randomised, placebo-controlled 24-week study evaluating adjunctive brexpiprazole in patients with major depressive disorder. Acta Neuropsychiatrica, 31(1), 27–35.

41. Kishi, T., Sakuma, K., Saito, T., Nakagawa, A., Kato, M., & Iwata, N. (2024). Comparison of brexpiprazole, aripiprazole, and placebo for Japanese major depressive disorder: A systematic review and network meta-analysis. Neuropsychopharmacology Reports, 44(1), 165–175.

42. Furukawa, Y., Oguro, S., Obata, S., Hamza, T., Ostinelli, E. G., & Kasai, K. (2022). Optimal dose of brexpiprazole for augmentation therapy of antidepressant-refractory depression: A systematic review and dose-effect meta-analysis. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 76(9), 416–422.

43. U.S. Food and Drug Administration. (2021). NDA 205422/S-007 supplement approval letter: REXULTI (brexpiprazole) for the treatment of schizophrenia in pediatric patients ages 13 to 17 years. Approval letter dated December 27, 2021, Division of Psychiatry.

44. Zhang, H., Liu, J., Sharma, V., Zhuang, L., Horn, P., Uppoor, R., Mehta, M., & Zhu, H. (2024). Pediatric extrapolation approach for U.S. Food and Drug Administration approval of brexpiprazole in patients aged 13 to 17 years with schizophrenia. Journal of Clinical Pharmacology, 64(7), 771–778.

45. Ward, C., Pejović Milovančević, M., Kohegyi, E., Hefting, N., Aurang, C., Chen, D., Larsen, K. G., Hobart, M., & Correll, C. U. (2025). Efficacy and safety of brexpiprazole in adolescents with schizophrenia: A multicountry, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial with an active reference. The Lancet Psychiatry, 12(5), 345–354.

46. Zhou, S. Z., Li, L., Yang, D., Zhai, J. G., Jiang, T., Shi, Y. Z., Wu, B., Wu, X. P., Li, K. Q., Liu, T. B., Li, J., Tang, S. Y., Wang, L. L., Wang, X. Y., Tan, Y. L., Liu, Q., Uki, M., Xian, M. J., & Zhang, H. Y. (2024). 布瑞哌唑片治疗成人急性期精神分裂症患者的临床研究 [Clinical trial of brexpiprazole in the treatment of adults with acute schizophrenia]. The Chinese Journal of Clinical Pharmacology, 40(5), 654–658.

47. Otsuka Beijing Research Institute. (2021). A phase III, multicenter, randomized, double-blind, active-controlled study (aripiprazole tablets) to evaluate the efficacy and safety of brexpiprazole in the treatment of adults with acute schizophrenia. ClinicalTrials.gov identifier NCT03874494.

48. Zhao, M., Qin, B., Mao, Y., Wang, H., Wang, A., & Wang, C. (2022). Efficacy and safety of low-dose brexpiprazole for acute schizophrenia: Meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 18, 1705–1713.

49. Leucht, S., Crippa, A., Siafis, S., Patel, M. X., Orsini, N., & Davis, J. M. (2020). Dose-response meta-analysis of antipsychotic drugs for acute schizophrenia. The American Journal of Psychiatry, 177(4), 342–353.

50. Correll, C. U., Mafi, C. E., Fagiolini, A., Seerden, P., Seifritz, E., Tiihonen, J., Vita, A., & Citrome, L. (2025). Brexpiprazole in the management of schizophrenia: A consensus report of best practices from acute to maintenance treatment. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 21, 1857–1883.

51. Correll, C. U., Shi, L., Weiss, C., Hobart, M., Eramo, A., Duffy, R. A., Weiller, E., & Baker, R. A. (2019). Successful switching of patients with acute schizophrenia from another antipsychotic to brexpiprazole: Comparison of clinicians’ choice of cross-titration schedules in a post hoc analysis of a randomized, double-blind, maintenance treatment study. CNS Spectrums, 24(5), 507–517.

52. Ishigooka, J., Usami, T., Iwashita, S., Kojima, Y., & Matsuo, S. (2020). Post-hoc analysis investigating the safety and efficacy of brexpiprazole in Japanese patients with schizophrenia who were switched from other antipsychotics in a long-term study (secondary publication). Neuropsychopharmacology Reports, 40(2), 122–129.

53. Correll, C. U. (2025). Strategies for switching between oral postsynaptic antidopaminergic antipsychotics in patients with schizophrenia: A systematic review. CNS Drugs, 39(10), 913–935.

54. Nakagome, K., Tachimori, H., Endo, S., Murakami, K., Azekawa, T., Hongo, S., Niidome, K., Kojima, Y., Yamada, S., Oi, H., & Sumiyoshi, T. (2024). A multicenter, single-arm, open-label interventional study of adherence to brexpiprazole during switching from previous antipsychotic drugs in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. Neuropsychopharmacology Reports, 44(1), 187–196.

55. Yamasaki, F., Kanahara, N., Nakata, Y., Koyoshi, S., Yanagisawa, Y., Saito, T., Oiwa, T., Kogure, M., Sasaki, T., Yoshida, T., Kimura, H., & Iyo, M. (2023). Can brexpiprazole be switched safely in patients with schizophrenia and dopamine supersensitivity psychosis? A retrospective analysis in a real-world clinical practice. Journal of Psychopharmacology, 37(10), 992–1002.

56. U.S. Food and Drug Administration. (2023). FDA approves first drug to treat agitation symptoms associated with dementia due to Alzheimer’s disease.

57. U.S. Food and Drug Administration. (2023). FDA briefing document: Joint meeting of the Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee and the Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee, April 14, 2023. sNDA 205422/S-009, brexpiprazole for agitation associated with dementia due to Alzheimer’s disease.

58. Public Citizen. (2023). Letter to the FDA opposing approval of brexpiprazole (Rexulti) for agitation associated with dementia due to Alzheimer’s disease.

59. U.S. Food and Drug Administration. (2023). Final summary minutes of the joint meeting of the Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee and the Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee, April 14, 2023 (sNDA 205422/S-009, brexpiprazole).

60. Tariot, P. N., Chumki, S. R., Wang, D., Such, P., Palma, A. M., Zhang, Z., & Montano, C. B. (2026). Brexpiprazole for agitation in patients with Alzheimer’s dementia with and without co-occurring psychosis: Post hoc analysis of short- and long-term trials. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 22, 1–9.

61. Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. and H. Lundbeck A/S. (2025). Otsuka and Lundbeck receive complete response letter from U.S. FDA for sNDA of REXULTI (brexpiprazole) in combination with sertraline for the treatment of adults with PTSD.

62. U.S. Food and Drug Administration. (2025). Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee meeting, July 18, 2025: Final summary minutes and voting results, sNDA 205422 (brexpiprazole with sertraline for post-traumatic stress disorder).

63. Hobart, M., Chang, D., Hefting, N., & Davis, L. L. (2025). Brexpiprazole in combination with sertraline and as monotherapy in posttraumatic stress disorder: A full-factorial randomized clinical trial. The Journal of Clinical Psychiatry, 86(1), 24m15577.

64. Davis, L. L., Behl, S., Lee, D., Zeng, H., Skubiak, T., Weaver, S., Hefting, N., Larsen, K. G., & Hobart, M. (2025). Brexpiprazole and sertraline combination treatment in posttraumatic stress disorder: A phase 3 randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 82(3), 218–227.

65. Davis, L. L., Behl, S., Lee, D., Zeng, H., Skubiak, T., Weaver, S., Hefting, N., Larsen, K. G., & Hobart, M. (2025). Fixed-dose brexpiprazole and sertraline combination therapy for the treatment of posttraumatic stress disorder: A phase 3, randomized trial. Journal of Clinical Psychopharmacology, 45(6), 580–589.

66. Kotochinsky, M., Alessi, M. R., Vieira, G. H., Balogun, M., Sherpa, N. N., & Lezana, A. G. (2026). Efficacy and tolerability of brexpiprazole augmentation of SSRI therapy in PTSD: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of Psychiatric Research, 192, 237–244.

67. Vieta, E., Sachs, G., Chang, D., Hellsten, J., Brewer, C., Peters-Strickland, T., & Hefting, N. (2021). Two randomized, double-blind, placebo-controlled trials and one open-label, long-term trial of brexpiprazole for the acute treatment of bipolar mania. Journal of Psychopharmacology, 35(8), 971–982.

68. Rothman, B., Brewer, C., Chang, D., Hobart, M., Hefting, N., McQuade, R. D., & Grant, J. E. (2024). A randomised study and an extension study of brexpiprazole in patients with borderline personality disorder. Acta Neuropsychiatrica, 37, e39.

69. Grant, J. E., Valle, S., Chesivoir, E., Ehsan, D., & Chamberlain, S. R. (2022). A double-blind placebo-controlled study of brexpiprazole for the treatment of borderline personality disorder. The British Journal of Psychiatry, 220(2), 58–63.

70. Ward, C., Childress, A., Martinko, K., Chen, D., Larsen, K. G., Shah, A., Sheridan, P., Hefting, N., & Knutson, J. (2025). Safety and efficacy of brexpiprazole in the treatment of irritability associated with autism spectrum disorder: An 8-week, phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial and 26-week open-label extension in children and adolescents. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, 35(4), 194–201.

71. Kato, M., Shiosakai, M., Kuwahara, K., Iba, K., Shimada, Y., Saito, M., Sekine, D., Aoki, K., Shiomi, Y., & Higuchi, T. (2024). A multicenter, open-label study to evaluate the long-term safety and efficacy of adjunctive brexpiprazole 2 mg daily in Japanese patients with major depressive disorder. CNS Drugs, 38(12), 1003–1016.

72. Pringsheim, T., Gardner, D., Addington, D., Martino, D., Morgante, F., Ricciardi, L., Poole, N., Remington, G., Edwards, M., Carson, A., & Barnes, T. R. E. (2018). The assessment and treatment of antipsychotic-induced akathisia. Canadian Journal of Psychiatry, 63(11), 719–729.

73. Furukawa, Y., Imai, K., Takahashi, Y., Efthimiou, O., & Leucht, S. (2026). Comparative efficacy and acceptability of treatment strategies for antipsychotic-induced akathisia: A systematic review and network meta-analysis. Schizophrenia Bulletin, 52(2), sbae098.

74. Cutler, A. J., Lemyre, A., Zhang, Q., Mao, C., Totev, T. I., Gauthier-Loiselle, M., Wu, Y., Liu, J., Hashim, M., Namjoshi, M., Sheehan, J. J., Pilon, D., Lefebvre, P., Khoury, A. C. E., & Citrome, L. (2026). Efficacy and safety of lumateperone and other atypical antipsychotics approved as adjunctive treatment for major depressive disorder in the United States: A network meta-analysis. Advances in Therapy, 43(9), 4079–4103.

75. Javaid, H., Jha, A., Cheema, U., Noor, M., Cheema, S., Arfan, M., Aqeel, M., Habib, E., Saddique, M. N., Qadri, M., & Shamoon, S. (2026). Dose-dependent efficacy and safety of brexpiprazole in agitation associated with dementia in Alzheimer’s disease: A systematic review and meta-analysis. Neurological Sciences, 47(2), 208.

76. Shah, A., Estilo, A., Sheridan, P. L., Kalu, U., Chen, D., Chang, D., Slomkowski, M., Lee, D., Hefting, N., Hobart, M., Behl, S., Such, P., Brubaker, M., & Grossberg, G. T. (2025). Safety and tolerability of brexpiprazole in participants with agitation associated with dementia due to Alzheimer’s disease: Pooled analysis of three randomized trials and an extension trial. CNS Drugs, 39(10), 1011–1023.

77. Pillinger, T., McCutcheon, R. A., Vano, L., Mizuno, Y., Arumuham, A., Hindley, G., Beck, K., Natesan, S., Efthimiou, O., Cipriani, A., & Howes, O. D. (2020). Comparative effects of 18 antipsychotics on metabolic function in patients with schizophrenia, predictors of metabolic dysregulation, and association with psychopathology: A systematic review and network meta-analysis. The Lancet Psychiatry, 7(1), 64–77.

78. Ivkovic, J., Lindsten, A., George, V., Eriksson, H., & Hobart, M. (2019). Effect of brexpiprazole on prolactin: An analysis of short- and long-term studies in schizophrenia. Journal of Clinical Psychopharmacology, 39(1), 13–19.

79. Fusaroli, M., Raschi, E., Giunchi, V., Menchetti, M., Rimondini Giorgini, R., De Ponti, F., & Poluzzi, E. (2022). Impulse control disorders by dopamine partial agonists: A pharmacovigilance-pharmacodynamic assessment through the FDA adverse event reporting system. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 25(9), 727–736.

80. National Institute for Health and Care Excellence. (2014). Antenatal and postnatal mental health: Clinical management and service guidance (CG192).

81. Alsupiany, A. (2026). Brexpiprazole and quetiapine use during pregnancy and lactation: A case report. Clinical Case Reports, 14(7), e73092.

82. Fukuda, A., Oyanagi, G., Kikuchi, S., Iwasaki, C., Okubo, M., Noda, A., Morishita, K., Okabe, N., Iwabuchi, R., Sato, Y., Kimura, E., Kobayashi, N., Tomita, H., Sato, S., Iwama, N., Hanita, T., Saito, M., Tomita, H., Obara, T., & Mano, N. (2026). Evaluation of the safety of taking brexpiprazole during the lactation period. Breastfeeding Medicine, 21(4), 275–279.

83. Konishi, T., Kitahiro, Y., Fujiwara, N., Yamamoto, K., Hashimoto, M., Ito, T., Itohara, K., Fujioka, K., Imafuku, H., Otsuka, I., Omura, T., & Yano, I. (2024). Pharmacokinetics of brexpiprazole, quetiapine, risperidone, and its active metabolite paliperidone in a postpartum woman and her baby. Therapeutic Drug Monitoring, 46(5), 687–691.

84. Koukopoulos, A., Janiri, D., Milintenda, M., Barbonetti, S., Kotzalidis, G. D., Callovini, T., Moccia, L., Montanari, S., Mazza, M., Rinaldi, L., Simonetti, A., Pinto, M., Camardese, G., & Sani, G. (2025). Dopamine partial agonists in pregnancy and lactation: A systematic review. Pharmaceuticals, 18(7), 1010.

85. Viguera, A. C., McElheny, S. A., Caplin, P. S., Kobylski, L. A., Rossa, E. T., Young, A. V., Gaccione, P., Góez-Mogollón, L., Freeman, M. P., & Cohen, L. S. (2023). Risk of poor neonatal adaptation syndrome among infants exposed to second-generation atypical antipsychotics compared to antidepressants: Results from the National Pregnancy Registry for Psychiatric Medications. The Journal of Clinical Psychiatry, 84(1), 22m14492.

86. Quinn, D., Donnelly, M., & O’Neill, C. (2026). Antipsychotic drug use during pregnancy and neonatal outcomes: A systematic review and meta-analysis. Archives of Women’s Mental Health, 29(1), 12.

87. Andrade, C. (2026). The relative infant dose for maternal use of drugs during breastfeeding: Nuances in derivation, interpretation, and application. The Journal of Clinical Psychiatry, 87(3), 26f16563.

88. Lepola, U., Hefting, N., Zhang, D., & Hobart, M. (2018). Adjunctive brexpiprazole for elderly patients with major depressive disorder: An open-label, long-term safety and tolerability study. International Journal of Geriatric Psychiatry, 33(10), 1403–1410.

89. U.S. Food and Drug Administration. (2026). Orange Book: Approved drug products with therapeutic equivalence evaluations, data files (products, patents, exclusivity) for brexpiprazole, NDA 205422 and ANDAs. Data files dated October 9, 2026; downloaded October 22, 2026.

90. Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. (2024). レキサルティ錠1mg／2mg 添付文書 [REXULTI tablets 1 mg and 2 mg: Japanese package insert], 2024年9月改訂（第5版）. Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, 添付文書番号 1179058F1020_1_08.

91. Lundbeck (Schweiz) AG. (2025). REXULTI (brexpiprazole) film-coated tablets: Swiss Fachinformation (Swissmedic authorisation 66475). Fachinformation as published on ch.oddb.org.

92. Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica. (2022). Disposición DI-2022-5207-APN-ANMAT#MS: REXULTI, certificado 59.226 [Disposition DI-2022-5207-APN-ANMAT#MS: REXULTI, certificate 59.226].

93. Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica. (2024). Disposición DI-2024-3158-APN-ANMAT#MS: REXULTI 1/2/3/4 mg, producto de referencia [Disposition DI-2024-3158-APN-ANMAT#MS: REXULTI 1/2/3/4 mg, reference product].

94. Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica. (2026). Vademécum Nacional de Medicamentos: brexpiprazol [National Medicines Formulary: brexpiprazole].

95. Electronic Medicines Compendium (Datapharm). (2026). Search results for “brexpiprazole”: No search results.