Lumateperona: farmacologia, indicações, diretrizes de dosagem e efeitos adversos

Em resumo

A lumateperona (Caplyta) é um antipsicótico de segunda geração com forte bloqueio de 5-HT2A e baixo engajamento de D2. Esse perfil explica por que ela apresenta resultados próximos ao placebo para sintomas extrapiramidais e acatisia, é poupadora de prolactina e tem impacto sobre peso e parâmetros metabólicos comparável ao placebo. Isso a torna uma opção para pacientes que não toleraram um antipsicótico anterior ^[1–4]

É aprovada pela FDA para esquizofrenia, para depressão bipolar I/II (em monoterapia e como adjuvante ao lítio ou valproato) e como terapia adjuvante ao tratamento do TDM ^[1]

As desvantagens são o menor tamanho de efeito entre os 24 antipsicóticos avaliados em uma recente metanálise de esquizofrenia aguda, sonolência muito acima do placebo e um preço exclusivo de marca em torno de US$ 20.900 ao ano ^[1,4,5]

• Quando considerar a lumateperona:
  • Como antipsicótico de segunda linha escolhido pela tolerabilidade, e não pela eficácia (ver Indicações › Posicionamento clínico) ^[4]
  • Depressão bipolar I ou II, em monoterapia ou associada ao lítio ou valproato ^[6,7]
    • Eficaz tanto no bipolar I quanto no II, com uma análise post hoc agrupada apoiando o benefício no bipolar II; um segundo ensaio em monoterapia foi negativo ^[6,8,9]
  • TDM com resposta inadequada a 1–2 antidepressivos, como augmentação ^[1]
    • Classificada em primeiro lugar em eficácia entre os antipsicóticos adjuvantes em duas metanálises de rede, mas em último em aceitabilidade na que avaliou esse desfecho ^[10,11]
    • Ambas as análises baseiam-se nos mesmos dois ensaios, e um deles foi financiado pelo fabricante (ver Indicações › Posicionamento clínico) ^[10,11]
• Considere alternativas quando:
  • O controle rápido e robusto da psicose aguda com agitação intensa for a prioridade
    • Agentes com maior afinidade por D2 (olanzapina, risperidona) podem alcançar reduções sintomáticas maiores a curto prazo ^[4]
  • A sedação for inaceitável (trabalho com risco à segurança, sonolência diurna já estabelecida)
    • A sonolência foi de duas a seis vezes a taxa do placebo em todos os três programas de ensaios clínicos ^[1]
  • Um indutor de CYP3A4, como rifampicina, carbamazepina ou fenitoína, não puder ser evitado ^[1,12]
  • For desejada uma dose menor, como em pacientes com primeiro episódio ^[13]
    • Apenas 42 mg demonstrou eficácia ^[1]
    • As apresentações em doses menores destinam-se a situações de interações medicamentosas e insuficiência hepática ^[1]
  • O custo ou o acesso ao formulário for determinante
  • Psicose relacionada à demência: uso não aprovado, e o aviso em caixa preta sobre aumento da mortalidade se aplica, como ocorre com todos os antipsicóticos ^[1]

Farmacodinâmica e mecanismo de ação

• A atividade antipsicótica e antidepressiva da lumateperona é atribuída à combinação de antagonismo nos receptores 5-HT2A e agonismo parcial nos receptores de dopamina D2, com inibição adicional do transportador de serotonina ^[1]
  • O bloqueio serotoninérgico predomina nas doses terapêuticas: a afinidade pela 5-HT2A é aproximadamente 60 vezes maior do que pela D2 (Ki 0,54 nM vs 32 nM) ^[1]

• A ocupação de receptores é a explicação proposta para o perfil clínico: predominância serotoninérgica e ocupação de D2 insuficiente, na dose aprovada, para gerar efeitos motores ou sobre a prolactina ^[1,2]

• Perfil de ligação a receptores ^[1,2]

Alvo	Afinidade	Ação	Relevância clínica
5-HT2A	●●●●●	Antagonista	Alvo primário; >80 % de ocupação cortical após dose única de 7 mg (voluntários saudáveis)
Dopamina D2	●●●○○	Agonista parcial	Baixa ocupação estriatal (~39 %); SEP e prolactina próximos ao placebo nos ensaios de esquizofrenia
SERT	●●●○○	Inibidor	Contribuição antidepressiva hipotética; clinicamente, pode somar-se às reações adversas de ISRS/ISRSN (síndrome serotoninérgica, hiponatremia)
α1A/α1B-adrenérgico	●●●○○	Apenas ligação (função não declarada)	Hipotensão ortostática é mais pronunciada no início do tratamento
H1 e muscarínico	●○○○○	Apenas ligação (função não declarada)	A ligação mínima é a base proposta para o perfil de peso e parâmetros metabólicos comparável ao placebo

Os pontos de afinidade seguem as categorias da própria bula: ●●●●● alta, ●●●○○ moderada, ●○○○○ baixa (menos de 50 % de inibição a 100 nM); os valores de Ki subjacentes são: 5-HT2A 0,54 nM, D2 32 nM, SERT 33 nM e α1A/α1B 100 nM ou menos ^[1]

• A ligação mínima a alvos secundários é a base proposta de sua tolerabilidade ^[1,2]
  • A ligação mínima a H1 e receptores muscarínicos é a razão proposta para as alterações de peso e parâmetros metabólicos a curto prazo comparáveis ao placebo ^[1,2]
    • O mecanismo da sonolência observada nos ensaios não foi estabelecido; como a ligação a H1 é insignificante, um mecanismo anti-histamínico é improvável ^[1,14]
    • O antagonismo de 5-HT2A, que promove sono de ondas lentas com antagonistas seletivos de 5-HT2A, e a ligação ao receptor α1-adrenérgico são os possíveis contribuintes; nenhum deles foi testado diretamente para a lumateperona ^[14]
  • A afinidade muscarínica é baixa, embora a boca seca seja uma reação comum descrita na bula (ver Efeitos adversos)
    • Na metanálise de rede de esquizofrenia aguda, os eventos adversos anticolinérgicos com lumateperona não foram distinguíveis do placebo — em três ensaios com intervalos amplos —, e ficaram abaixo das taxas observadas com quetiapina e clozapina ^[1,4]

Farmacocinética

Metabolismo

• CYP3A4 é a via com considerações clínicas relevantes ^[1]
  • É a única via para a qual a bula estabelece ajuste de dose ou contraindicação

• Não é necessário ajuste de dose com inibidores da UGT, incluindo o valproato, embora os metabólitos glicuronídeos representem cerca de metade do material relacionado ao fármaco em circulação ^[1]

• In vitro, a lumateperona apresenta inibição ou indução mínima ou nula das principais enzimas CYP e não parece ser substrato de P-gp ou BCRP ^[1]

  • É improvável que altere os níveis de outros fármacos prescritos concomitantemente

Considerações sobre biodisponibilidade e efeito dos alimentos

• A biodisponibilidade oral absoluta é baixa (cerca de 4,4 %), compatível com extenso metabolismo de primeira passagem; Cmax em 1–2 horas ^[1]
• Pode ser administrado com ou sem alimentos ^[1]
  • Uma refeição rica em gorduras reduz o pico em cerca de um terço e retarda-o em aproximadamente uma hora, sem alterar a exposição total (consulte Formas farmacêuticas) ^[1]

Meia-vida

• Meia-vida terminal de aproximadamente 18 horas; estado de equilíbrio atingido em cerca de 5 dias com administração oral uma vez ao dia ^[1]
• Não há diferenças farmacocinéticas clinicamente relevantes em função de idade, sexo ou raça, embora os ensaios clínicos de eficácia tenham incluído praticamente nenhum paciente com 65 anos ou mais ^[1]

Interações medicamentosas

Interações farmacocinéticas

• Indutores do CYP3A4: evitar, enquanto classe e não apenas os potentes; a rifampicina praticamente aboliu a exposição ao fármaco, e a orientação da bula é evitar a combinação, não aumentar a dose ^[1]
• Inibidores do CYP3A4: reduzir a dose ^[1,15]
  • O itraconazol (potente) elevou a AUC em 3,8 vezes; o diltiazem (moderado), em 2,3 vezes
  • O suco de grapefruit é considerado inibidor potente ou moderado dependendo do preparo; a recomendação mais simples é evitá-lo
• Nenhum ajuste necessário ^[1]
  • Inibidores da UGT (probenecida, ácido valproico)
  • Quando a lumateperona é combinada com substratos do CYP3A4 (midazolam não foi afetado)

Interações farmacodinâmicas

• Inibidores da recaptação de serotonina: monitorar, não evitar ^[1]
  • Sua atividade moderada no SERT pode somar-se às reações associadas a inibidores da recaptação de serotonina (síndrome serotoninérgica, hiponatremia), embora os ensaios clínicos em TDM não tenham identificado interação clinicamente significativa com ISRS/ISRSN adjuvantes
  • Relatos de pós-comercialização apresentam um sinal de síndrome serotoninérgica em uma análise do FAERS, mas não em uma segunda análise (consulte Efeitos adversos › Considerações sobre tolerabilidade) ^[16,17]
• Risco aditivo com outros fármacos que causam sonolência ou hipotensão ortostática, como anti-hipertensivos:
  • Monitorar os sinais vitais ortostáticos no início do tratamento e avaliar o risco de quedas em pacientes vulneráveis ^[1]

Formas farmacêuticas

• Cápsulas: 42 mg, 21 mg, 10,5 mg ^[1]
  • As doses são expressas como base de lumateperona, não como sal de tosilato
  • Nome comercial: Caplyta, fornecida em frascos de 30 unidades ^[1]; nenhum genérico está disponível no mercado dos EUA até setembro de 2026 ^[5,18]
• Posologia:
  • 42 mg uma vez ao dia é a dose inicial, a dose-alvo e a dose máxima para as três indicações aprovadas ^[1]
    • Não é necessária titulação de dose
    • Nenhuma dose inicial abaixo de 42 mg está aprovada
  • As doses mais baixas existem para redução de dose, não para titulação ^[1]
    • 21 mg com um inibidor moderado do CYP3A4, ou em insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C)
    • 10,5 mg com um inibidor potente do CYP3A4
    • A bula não estabelece redução de dose para insuficiência renal (ver Uso em populações especiais)
  • Administrar com ou sem alimentos ^[1]
    • A administração noturna é a prática habitual e pode reduzir a sonolência, com base em evidências indiretas ^[2,19]
    • A administração com uma refeição rica em gorduras reduz a concentração de pico em um terço sem diminuir a exposição total, sendo uma alternativa razoável para atenuar a sonolência ^[1,2,19]
• A contrapartida de uma dose fixa
  • Todo paciente inicia com a dose plena; portanto, sonolência e tontura são os eventos sobre os quais se deve alertar ^[1]
  • Esses eventos foram predominantemente leves nos estudos pivotais, e a administração noturna é a resposta prática (a influência da dose fixa nos dados de aceitabilidade está discutida em Indicações › Posicionamento clínico) ^[1,2]
  • A ausência de uma dose mais baixa também limita seu uso em situações em que doses menores seriam preferíveis, como em pacientes com primeiro episódio, que podem necessitar de doses mais baixas ^[13]

Indicações

Posicionamento clínico

• Melhor compreendida como um antipsicótico de segunda linha, orientado pela tolerabilidade: menos efeitos adversos do que a maioria, mas a menor eficácia aguda entre os 24 antipsicóticos comparados ^[4]
  • O que a recomenda é a ausência de impacto metabólico, de sintomas extrapiramidais e de hiperprolactinemia, além da simplicidade posológica — não a magnitude do efeito terapêutico ^[1,4]
  • A mesma metanálise em rede sugere aripiprazol quando a tolerabilidade é a principal preocupação, pois este mantém eficácia intermediária
    • A lumateperona obteve classificação baixa em eficácia mesmo após ajuste para a resposta ao placebo ^[4]
  • Disponível apenas como produto de marca, sem genérico em nenhuma dose, o que reforça seu uso como segunda linha ^[5,20]
• É mais razoável quando o perfil de tolerabilidade é o fator determinante, na depressão bipolar (incluindo transtorno bipolar II) ou como terapia adjuvante ao transtorno depressivo maior (TDM) após falha de resposta a antidepressivos
• Prefira alternativas:
  • Quando é necessária eficácia antipsicótica aguda máxima
  • Quando um indutor do CYP3A4 inevitável está em uso concomitante
  • Quando custo ou acesso são um obstáculo
• A dose fixa de 42 mg determina seus dados de aceitabilidade. Na metanálise em rede de TDM adjuvante, a lumateperona ficou em primeiro lugar em eficácia, mas em último lugar na descontinuação por qualquer causa ^[10]
  • Seus ensaios utilizaram uma dose fixa de 42 mg, enquanto os comparadores foram estudados em diversas doses fixas e flexíveis; portanto, tolerabilidade e desenho do estudo estão parcialmente confundidos. Os autores deixam em aberto se uma dose inicial de 10,5–21 mg reduziria o abandono precoce, e a bula recomenda 42 mg sem titulação ^[1,10]
  • Na prática: administração noturna e orientação prévia ao paciente sobre sedação, que foi predominantemente leve no ensaio de fase 3 em esquizofrenia ^[2]

Indicações aprovadas pela FDA

Esquizofrenia (adultos)

• Aprovada para o tratamento da esquizofrenia em adultos ^[1]
  • A eficácia foi demonstrada em dois ensaios agudos de 4 semanas a 42 mg; doses maiores e menores não foram consistentemente superiores ao placebo ^[1,2,21]
• Manutenção e prevenção de recaídas: novos dados na bula, abril de 2026 ^[1,22]
  • A FDA aprovou uma sNDA acrescentando dados de prevenção de recaídas à bula em abril de 2026, com anúncio em 27 de abril ^[22]
    • O que mudou foi a evidência na bula, não a indicação: as mesmas três indicações permanecem ^[1]
    • O significado prático é sobretudo regulatório e voltado para pagadores, uma vez que o tratamento de manutenção já era a prática padrão
  • A evidência provém de um ensaio de retirada randomizada: pacientes estabilizados após 18 semanas de lumateperona em regime aberto foram randomizados para continuar com 42 mg ou mudar para placebo, e a continuação retardou as recaídas. O desenho demonstra que manter o tratamento é superior à interrupção em pacientes que já respondem bem ao fármaco, mas não permite comparação com outro antipsicótico ^[1,22]
• Como se compara com outros antipsicóticos na esquizofrenia
  • Eficácia: o menor efeito sobre os sintomas globais entre os 24 antipsicóticos em uma metanálise em rede de esquizofrenia aguda de 2026, classificação baixa mesmo após ajuste para a resposta ao placebo ^[4]
    • Uma metanálise em rede separada, de 2025, não encontrou diferença significativa na PANSS em relação ao placebo ^[23]
  • Tolerabilidade: entre as melhores na mesma análise ^[4]

Depressão bipolar I ou II (adultos)

• Aprovada para episódios depressivos associados ao transtorno bipolar I ou II, em monoterapia e como terapia adjuvante ao lítio ou ao valproato ^[1]
  • Monoterapia (6 semanas): o ensaio positivo demonstrou eficácia tanto no transtorno bipolar I quanto no II, com tamanho de efeito moderado ^[6]
    • Um segundo ensaio em monoterapia não se separou do placebo em nenhuma das duas doses; seus autores atribuem esse resultado a uma elevada resposta ao placebo. Sem um comparador ativo, não é possível distinguir um ensaio sem poder estatístico suficiente de um ensaio verdadeiramente negativo ^[9]
  • Adjuvante ao lítio ou valproato (6 semanas): efeito menor a 42 mg, e a dose de 28 mg não se separou do placebo no desfecho primário ^[1,7]
  • Transtorno bipolar II especificamente: uma análise post hoc agregada dos ensaios de fase tardia sustenta o benefício nesse grupo historicamente pouco estudado ^[8]
  • Durabilidade: apenas dados de extensão aberta (6 meses após o ensaio negativo em monoterapia, 58 % de conclusão, sem grupo-controle), sem alterações relevantes em peso, parâmetros metabólicos, prolactina ou sintomas extrapiramidais ^[24]
• Posicionamento entre as alternativas para depressão bipolar
  • Eficácia: classificada abaixo de quetiapina e lurasidona em resposta em uma metanálise em rede de 2024 dos antipsicóticos aprovados pela FDA, e sem separação do placebo em remissão ^[25]
    • Uma metanálise em rede de 2026 encontrou um efeito pequeno sobre os sintomas depressivos na análise com baixo risco de viés — o menor entre os fármacos que se separaram do placebo; nenhum fármaco superou o placebo em resposta ou remissão ^[26]
  • Tolerabilidade: o menor ganho de peso da classe, mas maior sonolência do que placebo e do que lurasidona ^[25]
  • No balanço geral, uma opção favorável em termos de tolerabilidade — mas não a mais potente —, particularmente em monoterapia e no transtorno bipolar II ^[6,25]

Tratamento adjuvante do TDM (adultos), adicionado em novembro de 2025

• Aprovada como terapia adjuvante a antidepressivos para o TDM em adultos; os ensaios de registro incluíram pacientes com resposta inadequada a um ou dois antidepressivos prévios ^[1]
  • Efeito moderado: os escores de depressão foram 4,5 a 5 pontos na MADRS menores do que com placebo às 6 semanas em cada um dos dois ensaios (tamanhos de efeito de 0,56 e 0,61) ^[1,27,28]
  • Na prática, um respondedor adicional para cada 5 pacientes tratados e uma remissão adicional para cada 9 (NNT de 5 e 9 em um ensaio, resultado semelhante quando ambos são agrupados) ^[27,29]
  • Primeiro em eficácia entre os antipsicóticos adjuvantes aprovados pela FDA em duas metanálises em rede, uma delas financiada pelo fabricante ^[10,11]
    • A que avaliou aceitabilidade o classificou em último lugar (ver Posicionamento clínico) ^[10]
  • Durabilidade: apenas dados de extensão aberta, com melhora contínua e sem alteração cardiometabólica relevante ao longo de 6 meses, sem grupo-controle ^[30]

Usos off-label e emergentes

Depressão com características mistas

• Não aprovado pela FDA, mas um ensaio clínico randomizado com monoterapia de 42 mg melhorou a depressão no TDM e na depressão bipolar com características mistas ^[31]
  • O efeito foi de moderado a grande, sem viragem maníaca ^[31]
  • Uma análise post hoc anterior dos ensaios de depressão bipolar identificou benefício independentemente da presença de características mistas ^[32]
• Pode ser considerado uma opção emergente razoável para episódios depressivos com características mistas (maníacas/hipomaníacas) subsindromáticas, nos quais a monoterapia com antidepressivos é problemática

Efeitos adversos

A lumateperona é geralmente bem tolerada. Nos ensaios realizados até o momento, os parâmetros de peso, glicose e lipídios mantiveram-se em níveis semelhantes ao placebo, os SEP e a acatisia foram próximos ao placebo, e a prolactina foi minimamente afetada ^[1,3,4]. Essas evidências são de curto prazo e em grande parte provenientes de estudos patrocinados pelo fabricante; portanto, o termo “peso neutro” deve ser interpretado como o panorama atual, e não como uma propriedade definitivamente estabelecida. Os efeitos adversos mais comuns são sonolência/sedação, tontura, boca seca e náusea ^[1]

Efeitos adversos mais comuns

Neurológicos/Psiquiátricos

• Sonolência/sedação ^[1]
  • O maior excesso em relação ao placebo na esquizofrenia e na depressão bipolar; no TDM adjuvante, tontura e boca seca igualaram ou superaram esse excesso
  • Esquizofrenia: 24 % vs 10 % do placebo; depressão bipolar: 13 % vs 3 %; TDM adjuvante: 12 % vs 2 %
  • A bula não especifica o horário de administração; os ensaios em transtornos do humor adotaram a dosagem noturna por protocolo (ver Formas farmacêuticas) ^[6,27,28]
  • Posição intermediária na classe quanto à sedação, diferentemente do restante do seu perfil: duas metanálises em rede identificaram sedação superior ao dobro do placebo ^[4,23]
• Tontura (incluindo postural): esquizofrenia 5 %, bipolar 8-11 %, TDM 17 % (vs 5 % do placebo) ^[1]
  • Hipotensão ortostática: 0,7 % vs 0 % na esquizofrenia, nenhum caso na depressão bipolar, 6,6 % vs 6,2 % no TDM adjuvante; verificar os sinais vitais ortostáticos no início do tratamento em pacientes vulneráveis à hipotensão ^[1]
• Cefaleia (bipolar 14 % vs 8 %; TDM 19 % vs 13 %) e fadiga (TDM 8 % vs 2 %) ^[1]

Gastrointestinal

• Náusea (8-9 %), boca seca (5-13 %), vômitos, diarreia: predominantemente leves a moderados no ensaio que relatou a gravidade ^[1,27]
  • A boca seca ocorre apesar da baixa afinidade muscarínica; a bula não esclarece o mecanismo subjacente ^[1]
• Aumento de creatina fosfoquinase (4 % vs 1 %) e aumento de transaminases (2 % vs 1 %) nos ensaios de esquizofrenia ^[1]

Metabólico e endócrino

• Peso: em nível de placebo nos ensaios, com um achado discordante
  • A variação de peso a curto prazo e a proporção de pacientes com ganho ≥7 % foram semelhantes ao placebo nos programas de esquizofrenia, transtorno bipolar e TDM ^[1,3]
  • As metanálises em rede na esquizofrenia aguda, na depressão bipolar e no TDM adjuvante corroboram esse achado, situando a lumateperona entre os agentes com menor ganho ponderal na classe (com base em um único ensaio de depressão bipolar e em um desfecho exploratório no TDM) ^[4,10,25]
  • Dados abertos de longo prazo evidenciaram perda líquida de peso na esquizofrenia (aproximadamente −3 kg ao fim de 1 ano, em um estudo concluído por 38 % dos pacientes) e ausência de variação na depressão bipolar e no TDM ao longo de 6 meses ^[1,33]
  • Um achado discordante: uma metanálise em rede de menor porte, construída apenas com os dois ensaios de curto prazo em esquizofrenia, reportou maior risco de ganho de peso ≥7 %; sua análise primária considerou o braço de dose mais alta de cada ensaio — em um deles, o dobro da dose aprovada ^[23]
    • Esse achado é superado pelas análises de maior porte mencionadas acima, mas merece consideração antes de se apresentar a neutralidade ponderal como uma propriedade definitivamente estabelecida
• Glicose e lipídios
  • As variações a curto prazo na glicose em jejum, insulina, colesterol e triglicerídeos foram semelhantes ao placebo ^[1]
  • A bula ainda recomenda a avaliação de glicose em jejum e lipídios no início do tratamento e periodicamente, além do peso no início e com frequência regular, e menciona relatos de hiperglicemia ^[1]
    • No ensaio aberto de 1 ano em esquizofrenia, 8 % dos pacientes apresentaram elevação para glicose em jejum elevada e 5 % daqueles com HbA1c normal atingiram 6,5 % ou mais ^[1]
  • A prevalência de síndrome metabólica permaneceu essencialmente inalterada em ambos os braços em uma análise post hoc patrocinada pelo fabricante de dois ensaios de depressão bipolar, publicada como resumo de congresso ^[34]
• Prolactina
  • Efeito mínimo: aumento de prolactina foi relatado em 2 % vs 0 % no ensaio bipolar adjuvante, e a metanálise em rede de 2026 situou a lumateperona entre os agentes com menor elevação de prolactina ^[1,4]

Motor (EPS e acatisia)

• Taxas próximas ao placebo na maior parte do programa ^[1]
  • Esquizofrenia: total de eventos relacionados a EPS 6,7 % vs. 6,3 % com placebo
  • Depressão bipolar: 1,3 % vs. 1,1 % em monoterapia, 4 % vs. 2,3 % como adjuvante ao lítio ou valproato
  • Acatisia/agitação no TDM adjuvante: ~1 % vs. ~0,8 % com placebo
• Ressalva: nos estudos de TDM adjuvante, eventos de EPS não relacionados à acatisia foram de 5 % vs. 0,8 % com placebo, predominantemente tremor (4 % vs. menos de 1 %); no estudo que relatou início e gravidade, a maioria dos casos surgiu nas primeiras 2 semanas e a maioria foi leve ^[1,27]
  • A acatisia em si permaneceu em nível de placebo nos mesmos estudos
  • Ao utilizá-lo como adjuvante antidepressivo, investigue tremor e rigidez, não apenas agitação

Efeitos adversos graves ou raros

Prolongamento do intervalo QT

• Mínimo na dose terapêutica: QTcF corrigido pelo placebo +4,9 ms a 42 mg ^[1]
• Um efeito maior (+15,8 ms) foi observado apenas com 3× a dose recomendada ^[1]

Alertas de classe dos antipsicóticos

• Síndrome neuroléptica maligna e discinesia tardia permanecem como alertas de classe ^[1]
• Aumento da mortalidade em idosos com psicose relacionada à demência (alerta em caixa preta) e eventos cerebrovasculares, incluindo acidente vascular cerebral, na mesma população (alerta); não aprovado para esse uso ^[1]
• Leucopenia e neutropenia foram relatadas com a lumateperona ^[1]
  • Monitorar o hemograma completo durante os primeiros meses em pacientes com leucócitos totais/contagem absoluta de neutrófilos (CAN) baixos ou histórico de leucopenia induzida por medicamento
  • Suspender se a CAN cair abaixo de 1000/mm³ ^[1]

Pensamentos e comportamentos suicidas (alerta em caixa preta)

• Conforme o alerta em caixa preta da classe dos antidepressivos: risco aumentado de pensamentos e comportamentos suicidas em pacientes com menos de 25 anos ^[1]
  • Monitorar de perto durante o início do tratamento e nas alterações de dose

Considerações sobre tolerabilidade

• Nenhuma reação adversa isolada levou à descontinuação em mais de 2 % dos pacientes em qualquer programa ^[1]
  • No TDM adjuvante, contudo, mais pacientes interromperam o tratamento por eventos adversos do que com placebo, o que é consistente com sua última posição em aceitabilidade entre os antipsicóticos adjuvantes (ver Indicações › Posicionamento clínico) ^{[10,27,28,35]}
• Notificações pós-comercialização ao FDA mostram relatos desproporcionais de mania e hipomania, síndrome serotoninérgica, sonolência, discinesia tardia e síndrome neuroléptica maligna
  • Trata-se de sinais de notificação sem denominadores, não de incidência, mas vale considerar em depressão bipolar e quando um ISRS ou ISRSN está em uso; uma segunda análise mais prolongada do FAERS não reproduziu o sinal de síndrome serotoninérgica ^[16,17]

Uso em populações especiais

Gravidez

• Os dados de gravidez humana específicos para lumateperona limitam-se a relatos de caso, insuficientes para estabelecer qualquer risco de malformações congênitas, abortamento ou desfechos maternos ou fetais adversos ^[1]
• As evidências relativas à classe não sustentam os antipsicóticos como teratogênicos maiores: uma metanálise de 2026 envolvendo mais de 10 milhões de gestações encontrou um aumento limítrofe e não significativo de malformações congênitas no geral, e nenhum aumento com os agentes de segunda geração enquanto classe ^[36]
  • O parto prematuro foi o desfecho que se destacou, com heterogeneidade moderada a alta, sendo difícil excluir confundimento pela gravidade da doença; nenhum desses achados é específico à lumateperona ^[36]
• A exposição no terceiro trimestre representa risco de sintomas extrapiramidais e/ou de abstinência no neonato; monitore o recém-nascido e maneje os sintomas conforme surgirem ^[1]
• Dados animais: sem malformações em ratos ou coelhos em múltiplos da dose humana máxima; o único sinal próximo à faixa clínica é uma redução no número de filhotes nascidos vivos em aproximadamente o dobro dessa dose ^[1]
• O manejo deve ser feito por meio de decisão compartilhada, ponderando os riscos da doença não tratada (recaída, hospitalização, suicídio) em relação a esses sinais ^[1,36]

Amamentação

• Baixa transferência para o leite materno ^[1]
  • A dose diária estimada para o lactente é de 0,0004 mg/kg/dia, correspondendo a uma dose infantil relativa de 0,06 %, muito abaixo do limiar de 10 % convencionalmente considerado compatível com a amamentação ^[1,37]
  • Os principais metabólitos circulantes apareceram no leite em quantidades igualmente baixas; os metabólitos de anilina estavam abaixo dos níveis quantificáveis no leite e no plasma materno
• Ainda não há dados sobre os efeitos no lactente amamentado nem sobre a produção de leite ^[1]

Mulheres e homens em idade reprodutiva

• Achados em animais sugerem que a lumateperona pode comprometer a fertilidade em ambos os sexos ^[1]
• A bula cita apenas achados animais e não descreve dados de fertilidade humana ^[1]

Insuficiência hepática

• Leve (Child-Pugh A): sem ajuste de dose ^[1]
• Moderada ou grave (Child-Pugh B ou C): reduzir para 21 mg uma vez ao dia ^[1]

Insuficiência renal

• A bula não estabelece ajuste de dose renal; tampouco aborda o uso em pacientes em diálise ^[1]

Idosos

• Não há ajuste de dose específico, mas a base de evidências é escassa ^[1]
• Aplica-se o aviso em caixa preta referente ao aumento de mortalidade em idosos com psicose relacionada à demência, e a lumateperona não é aprovada para esse uso ^[1]
• O risco de discinesia tardia é mais elevado em idosos, particularmente em mulheres idosas ^[1]
• Monitore a ocorrência de hiponatremia ao combinar com um inibidor da recaptação de serotonina ^[1]

Nomes comerciais

• EUA: Caplyta ^[1]
  • Apenas versão de marca: cinco pedidos de genérico possuem aprovação tentativa da FDA, o que não autoriza a comercialização; o acordo de patente de janeiro de 2025 com um dos requerentes permite que este comercialize um genérico a partir de julho de 2040, ou antes, sob determinadas circunstâncias ^[18,20,38]
• Canadá: Não aprovado atualmente ^[39]
• Outros países/regiões:
  • Argentina: Neuronovo 42 (Bagó), apenas 42 mg, aprovado para esquizofrenia e depressão bipolar, mas não para TDM como terapia adjuvante ^[40,41]
  • Índia: aprovado pela CDSCO em dezembro de 2024 para depressão bipolar apenas (Sun Pharma, cápsulas de 42 mg), após recomendação de comitê de especialistas em outubro de 2024 ^[42,43]
  • Nenhuma autorização de comercialização encontrada nos registros da EMA (UE), Reino Unido, Austrália, Japão ou Coreia do Sul até setembro de 2026 ^[44–49]

Referências

1. Intra-Cellular Therapies, Inc. (2026). CAPLYTA (lumateperone) capsules, for oral use: US prescribing information.

2. Correll, C. U., Davis, R. E., Weingart, M., Saillard, J., O’Gorman, C., Kane, J. M., Lieberman, J. A., Tamminga, C. A., Mates, S., & Vanover, K. E. (2020). Efficacy and Safety of Lumateperone for Treatment of Schizophrenia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry, 77(4), 349–358.

3. Satodiya, R. M., Brown, V. R., Njuguna, S. W., & Bied, A. M. (2022). A Systematic Review of Clinical Trials on Lumateperone and Its Effects on Body Weight. Journal of Clinical Psychopharmacology, 42(5), 495–499.

4. Schneider-Thoma, J., Zhu, Y., Qin, M., Dong, Y., Guan, S., Wang, J., Tian, J., Lin, X., Rodolico, A., Siafis, S., Bighelli, I., Wehner, M., Veith, C., Krayer, F., Scheuring, E., Davis, J. M., Priller, J., Nikolakopoulou, A., Salanti, G., … Leucht, S. (2026). Comparative efficacy and tolerability of antidopaminergic and muscarinic antipsychotics for acute schizophrenia: A network meta-analysis of randomised controlled trials indexed in international English and Chinese databases. The Lancet, 407(10531), 876–891.

5. Centers for Medicare & Medicaid Services. (2026). National average drug acquisition cost (NADAC): Weekly comparison file. Medicaid.gov open data.

6. Calabrese, J. R., Durgam, S., Satlin, A., Vanover, K. E., Davis, R. E., Chen, R., Kozauer, S. G., Mates, S., & Sachs, G. S. (2021). Efficacy and Safety of Lumateperone for Major Depressive Episodes Associated With Bipolar I or Bipolar II Disorder: A Phase 3 Randomized Placebo-Controlled Trial. American Journal of Psychiatry, 178(12), 1098–1106.

7. Suppes, T., Durgam, S., Kozauer, S. G., Chen, R., Lakkis, H. D., Davis, R. E., Satlin, A., Vanover, K. E., Mates, S., McIntyre, R. S., & Tohen, M. (2023). Adjunctive lumateperone (ITI-007) in the treatment of bipolar depression: Results from a randomized placebo-controlled clinical trial. Bipolar Disorders, 25(6), 478–488.

8. Durgam, S., Lakkis, H., Kozauer, S. G., Chen, C., & McIntyre, R. S. (2025). Efficacy of Lumateperone in depression associated with bipolar II disorder: A pooled analysis of late-phase clinical trials. CNS Spectrums, 30(1), e80.

9. Correll, C. U., Durgam, S., Kozauer, S. G., Lakkis, H. D., Chen, C., Vanover, K. E., Mates, S., & Davis, R. E. (2026). Lumateperone monotherapy for major depressive episodes associated with bipolar disorder: Efficacy and safety in a randomized placebo-controlled trial. International Clinical Psychopharmacology, 41(2), 120–129.

10. McIntyre, R. S., Stahl, S. M., Shim, S. R., Pompili, M., Goldberg, J. F., Correll, C. U., Kwan, A. T. H., Dri, C. E., Xu, H., Vinberg, M., & Rhee, T. G. (2026). Adjunctive Antipsychotics in Major Depressive Disorder: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. JAMA Psychiatry, 83(7), 741–750.

11. Cutler, A. J., Lemyre, A., Zhang, Q., Mao, C., Totev, T. I., Gauthier-Loiselle, M., Wu, Y., Liu, J., Hashim, M., Namjoshi, M., Sheehan, J. J., Pilon, D., Lefebvre, P., Khoury, A. C. E., & Citrome, L. (2026). Efficacy and Safety of Lumateperone and Other Atypical Antipsychotics Approved as Adjunctive Treatment for Major Depressive Disorder in the United States: A Network Meta-Analysis. Advances in Therapy, 43(9), 4079–4103.

12. US Food and Drug Administration. (2023). Drug development and drug interactions: Table of substrates, inhibitors and inducers. FDA web page, content current as of 5 June 2023.

13. Siafis, S., Wu, H., Wang, D., Burschinski, A., Nomura, N., Takeuchi, H., Schneider-Thoma, J., Davis, J. M., & Leucht, S. (2023). Antipsychotic dose, dopamine D2 receptor occupancy and extrapyramidal side-effects: A systematic review and dose-response meta-analysis. Molecular Psychiatry, 28(8), 3267–3277.

14. Snyder, G. L., Vanover, K. E., Zhu, H., Miller, D. B., O’Callaghan, J. P., Tomesch, J., Li, P., Zhang, Q., Krishnan, V., Hendrick, J. P., Nestler, E. J., Davis, R. E., Wennogle, L. P., & Mates, S. (2015). Functional profile of a novel modulator of serotonin, dopamine, and glutamate neurotransmission. Psychopharmacology, 232(3), 605–621.

15. US Food and Drug Administration. (2020). Drug development and drug interactions: Table of substrates, inhibitors and inducers. Table 3-2, examples of clinical inhibitors for P450-mediated metabolisms (03/06/2020), and table 3-3, examples of clinical inducers (12/03/2019). FDA web page, content current as of 10 March 2020; archived copy of 1 March 2022 at web.archive.org.

16. Zhao, D., Zhang, W., Liu, Y., & Yan, Z. (2024). Post-marketing safety concerns with lumateperone: A pharmacovigilance analysis based on the FDA adverse event reporting system (FAERS) database. Frontiers in Pharmacology, 15, 1389814.

17. Zhang, Y., Zhou, C., Liu, Y., Hao, Y., Wang, J., Song, B., & Yu, J. (2024). Adverse event signal mining and severe adverse event influencing factor analysis of Lumateperone based on FAERS database. Frontiers in Pharmacology, 15, 1472648.

18. US Food and Drug Administration. (2026). Drugs@FDA: Lumateperone abbreviated new drug applications with tentative approval (ANDA 219085 Aurobindo, 219142 Hetero, 219200 Alkem, 219229 Dr. Reddy’s, 219248 MSN). Drugs@FDA database, accessed 8 September 2026.

19. Kane, J. M., Durgam, S., Satlin, A., Vanover, K. E., Chen, R., Davis, R., & Mates, S. (2021). Safety and tolerability of lumateperone for the treatment of schizophrenia: A pooled analysis of late-phase placebo- and active-controlled clinical trials. International Clinical Psychopharmacology, 36(5), 244–250.

20. Intra-Cellular Therapies, Inc. (2025). Intra-cellular therapies settles CAPLYTA (lumateperone) patent litigation with sandoz. Form 8-K, Exhibit 99.1, US Securities and Exchange Commission.

21. Lieberman, J. A., Davis, R. E., Correll, C. U., Goff, D. C., Kane, J. M., Tamminga, C. A., Mates, S., & Vanover, K. E. (2016). ITI-007 for the Treatment of Schizophrenia: A 4-Week Randomized, Double-Blind, Controlled Trial. Biological Psychiatry, 79(12), 952–961.

22. Johnson & Johnson. (2026). FDA approves CAPLYTA (lumateperone) sNDA with robust new data supporting reduced risk of relapse in schizophrenia. Press release, Titusville, NJ.

23. Abusalameh, A., Andonie, C. R., Ladadweh, M., Hodrob, T., Ismail, I., & Ayesh, H. (2025). Efficacy and Safety of Cariprazine, Asenapine, Xanomeline–Trospium, and Lumateperone for Acute Exacerbations of Schizophrenia in Adults: A Network Meta-Analysis. Schizophrenia Bulletin Open, 6(1), sgaf024.

24. Tohen, M., Durgam, S., Kozauer, S. G., Chen, C., Davis, R. E., & Mates, S. (2026). Long-term safety and tolerability of lumateperone 42 mg in patients with bipolar disorder: Results from a 6-month open-label extension study. International Clinical Psychopharmacology, 41(2), 130–137.

25. Li, S., Xu, C., Hu, S., & Lai, J. (2024). Efficacy and tolerability of FDA-approved atypical antipsychotics for the treatment of bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis. European Psychiatry, 67(1), e29.

26. Fornaro, M., Di Lorenzo, C., Oliva, V., De Prisco, M., & Vieta, E. (2026). Efficacy, acceptability, and related outcomes of pharmacological interventions for acute bipolar depression: A systematic review and dose-related network meta-analysis across different age groups. Journal of Affective Disorders, 412, 122160.

27. Durgam, S., Earley, W. R., Kozauer, S. G., Chen, C., Lakkis, H., McIntyre, R. S., & Stahl, S. (2025). Lumateperone as adjunctive therapy in patients with major depressive disorder: Results from a randomized, double-blind, phase 3 trial. The Journal of Clinical Psychiatry, 86(4), 25m15848.

28. Durgam, S., Earley, W. R., Kozauer, S. G., Mo, Y., Lakkis, H., Edwards, J. B., Kornstein, S. G., & Fava, M. (2025). Adjunctive Lumateperone in Patients With Major Depressive Disorder: Results From a Randomized, Double-Blind, Phase 3 Trial. American Journal of Psychiatry, 182, 1072–1082.

29. Durgam, S., Earley, W., Kozauer, S., Chen, C., Edwards, J., & Jain, R. (2025). 612. Efficacy of lumateperone 42 mg in the treatment of major depressive disorder: A pooled analysis of phase 3 randomized controlled trials. International Journal of Neuropsychopharmacology, 28(Supplement 2), ii77–ii78.

30. Durgam, S., Earley, W. R., Kozauer, S. G., Chen, C., Lakkis, H., & Cutler, A. J. (2026). Long-term adjunctive lumateperone 42 mg treatment in major depressive disorder: Results from a 6-month open-label extension study. European Neuropsychopharmacology, 108, 112786.

31. Durgam, S., Kozauer, S. G., Earley, W. R., Chen, C., Huo, J., Lakkis, H., Stahl, S., & McIntyre, R. S. (2025). Lumateperone for the treatment of major depressive disorder with mixed features or bipolar depression with mixed features: A randomized placebo-controlled trial. Journal of Clinical Psychopharmacology, 45(2), 67–75.

32. McIntyre, R. S., Durgam, S., Huo, J., Kozauer, S. G., & Stahl, S. M. (2023). The Efficacy of Lumateperone in Patients With Bipolar Depression With Mixed Features. The Journal of Clinical Psychiatry, 84(3).

33. Correll, C. U., Durgam, S., Kozauer, S. G., Chen, C., & Earley, W. R. (2026). Long-term safety and tolerability of lumateperone 42 mg in patients with stable symptoms of schizophrenia: Results from a 1-year open-label study. Schizophrenia Research, 297, 393–402.

34. Correll, C. U., Kozauer, S. G., Lands, M., Huo, J., & Durgam, S. (2023). Metabolic Syndrome in Bipolar Depression with Lumateperone (ITI-007): A Post Hoc Analysis of 2 Randomized, Placebo-Controlled Trials. CNS Spectrums, 28(2), 247–248.

35. Earley, W. R., Durgam, S., Kozauer, S. G., Chen, C., Migliore, R., & Correll, C. U. (2026). Safety and Tolerability of Adjunctive Lumateperone for the Treatment of Major Depressive Disorder: A Pooled Analysis of Two Randomized Placebo-Controlled Trials. CNS Drugs, 40(10), 1395–1408.

36. Quinn, D., Donnelly, M., & O’Neill, C. (2026). Antipsychotic drug use during pregnancy and neonatal outcomes: A systematic review and meta-analysis. Archives of Women’s Mental Health, 29(1), 12.

37. Andrade, C. (2026). The Relative Infant Dose for Maternal Use of Drugs During Breastfeeding: Nuances in Derivation, Interpretation, and Application. The Journal of Clinical Psychiatry, 87(3).

38. US Food and Drug Administration. (2017). Drugs@FDA glossary of terms: Tentative approval. FDA web page, content current as of 14 November 2017; accessed 8 September 2026.

39. Health Canada. (2026). Drug Product Database online query: lumateperone.

40. Laboratorios Bagó. (2026). Neuronovo 42 (lumateperona 42 mg, cápsulas duras): Prospecto (document header reads PROYECTO DE PROSPECTO, digitally signed). ANMAT-approved prescribing information, Argentina.

41. Administracion Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologia Medica. (2025). Inscripciones en el Registro de Especialidades Medicinales (REM) durante el ano 2025.

42. Central Drugs Standard Control Organisation. (2024). List of New Drugs approved in the year 2024 till date.

43. Central Drugs Standard Control Organisation. (2024). Recommendations of the SEC (Neurology and Psychiatry) made in its 14th/24 meeting held on 16.10.2024.

44. European Medicines Agency. (2026). Applications for new human medicines under evaluation by the CHMP: September 2026 (EMA/201150/2026).

45. Datapharm. (2026). Electronic Medicines Compendium Search: Lumateperone.

46. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. (2026). MHRA Products: Substance index, letter L.

47. Therapeutic Goods Administration. (2026). Australian register of therapeutic goods search: lumateperone.

48. Pharmaceuticals and Medical Devices Agency. (2026). Database of drugs approved by the FDA but not approved in Japan.

49. Ministry of Food and Drug Safety. (2026). Drug product search (Uiyakpum Anjeon Nara): lumateperone.