Em resumo
Os antidepressivos tricíclicos (ADT) são agentes de segunda ou terceira linha para a depressão, geralmente reservados para falha de ISRS/ISRSN ou quando condições comórbidas favorecem seu uso. As aminas secundárias (nortriptilina, desipramina, protriptilina) são mais bem toleradas do que as aminas terciárias (amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina). A amitriptilina apresenta o maior sinal de eficácia entre todos os antidepressivos, mas sua tolerabilidade é limitada.
- Considere ADT quando:
- A depressão não respondeu a ISRSs/ISRSNs (opção de segunda ou terceira linha)
- Depressão melancólica (algumas evidências favorecendo ADT em relação a ISRSs)
- Síndromes de dor crônica comórbidas: dor neuropática, enxaqueca, fibromialgia ou cefaleia crônica (amitriptilina como primeira linha para dor neuropática; NNT 3,6)
- TOC refratário a ISRSs: a clomipramina é aprovada pela FDA para TOC; eficácia comparável à dos ISRSs, mas utilizada como segunda linha devido ao ônus dos efeitos adversos
- Insônia comórbida: doxepina em baixa dose 3–6 mg é aprovada pela FDA; amitriptilina em baixa dose é utilizada off-label
- Prefira alternativas quando:
- Alto risco de suicídio sem monitoramento de segurança adequado (letalidade por superdosagem)
- Idosos
- Critérios de Beers: ADT listados como potencialmente inapropriados devido à carga anticolinérgica e ao risco de quedas
- Se necessário, utilize nortriptilina ou desipramina
- Cardiopatia, anormalidades de condução (QRS >100 ms, bloqueio de ramo, contraindicados durante a recuperação de IAM agudo)
- Pacientes em uso de inibidores potentes do CYP2D6 (fluoxetina, paroxetina, bupropiona)
- Podem aumentar os níveis de ADT em 200–800 %
- Transtorno bipolar (ADT apresentam a maior taxa de virada maníaca entre as classes de antidepressivos)
- Transtorno de personalidade borderline: risco de superdosagem impulsiva, agressividade e desinibição
- Principais recomendações clínicas:
- ADT de escolha padrão: nortriptilina
- Melhor tolerabilidade e janela terapêutica mais bem caracterizada (70–170 ng/mL)
- Menor hipotensão ortostática entre os ADT de uso comum
- Prefira aminas secundárias (em particular nortriptilina e desipramina) em relação às aminas terciárias sempre que possível.
- Menos efeitos anticolinérgicos, sedativos e cardiovasculares
- Monitoramento terapêutico de fármacos (TDM):
- Fortemente recomendado para todos os ADT; coletar níveis de vale no estado de equilíbrio
- ECG basal:
- Obter para todos os pacientes com idade ≥40 anos
- Considerar para pacientes mais jovens com histórico cardíaco ou uso concomitante de fármacos que prolongam o intervalo QT
- ADT de escolha padrão: nortriptilina
Farmacodinâmica e mecanismo de ação
- Os ADT exercem seu efeito antidepressivo principalmente pela inibição da recaptação de serotonina (SERT) e norepinefrina (NET) [1,2]
- O bloqueio adicional dos receptores H1, M1 e α1 é responsável pelo perfil característico de efeitos adversos e por algumas propriedades terapêuticas
- A potência relativa da inibição da recaptação de serotonina versus norepinefrina varia conforme o agente e define a distinção entre aminas terciárias e secundárias
Aminas terciárias: afinidade receptorial comparativa
Mais pontos = ligação receptorial mais intensa
| Composto | SERT | NET | H1 | M1 | α1 |
|---|---|---|---|---|---|
| Amitriptilina | ●●●● | ●●● | ●●●●● | ●●●●● | ●●●● |
| Clomipramina | ●●●●● | ●●● | ●●●● | ●●●● | ●●● |
| Imipramina | ●●●● | ●●● | ●●● | ●●● | ●●●● |
| Doxepina | ●●● | ●●● | ●●●●● | ●●● | ●●●● |
Escala de afinidade ● Muito baixa ●● Baixa ●●● Moderada ●●●● Alta ●●●●● Muito alta
Os rótulos qualitativos refletem a farmacologia clínica (engajamento receptor ajustado por dose), e não os valores brutos de Ki in vitro.
- Gillman PK. Br J Pharmacol. 2007;151(6):737–48.
- Richelson E. Mayo Clin Proc. 1994;69(11):1069–81.
- Tatsumi M, et al. Eur J Pharmacol. 1997;340(2-3):249–58.
- Aminas terciárias (amitriptilina, clomipramina, doxepina,
imipramina, trimipramina)- Inibição de SERT/NET equilibrada ou predominantemente serotoninérgica [1,3]
- Maior afinidade pelos receptores histaminérgicos H1 (sedação, ganho de peso)
e muscarínicos M1 (efeitos anticolinérgicos) - Dois grupos metila no átomo de nitrogênio da cadeia lateral
- A clomipramina é o ADT com maior atividade serotoninérgica; sua capacidade de inibir a recaptação de serotonina é considerada responsável pela eficácia no TOC [4]
- Seu metabólito ativo, desmetilclomipramina (DMI), inibe preferencialmente a recaptação de NE, conferindo um perfil dual serotoninérgico/noradrenérgico
Aminas secundárias: afinidade receptorial comparativa
Mais pontos = maior ligação ao receptor
| Composto | SERT | NET | H1 | M1 | α1 |
|---|---|---|---|---|---|
| Nortriptilina | ●● | ●●●● | ●●● | ●●● | ●● |
| Desipramina | ● | ●●●●● | ●● | ●● | ●● |
Escala de afinidade ● Muito baixa ●● Baixa ●●● Moderada ●●●● Alta ●●●●● Muito alta
Os rótulos qualitativos refletem a farmacologia clínica (engajamento receptorial ajustado à dose), e não os valores brutos de Ki in vitro.
- Gillman PK. Br J Pharmacol. 2007;151(6):737–48.
- Richelson E. Mayo Clin Proc. 1994;69(11):1069–81.
- Tatsumi M, et al. Eur J Pharmacol. 1997;340(2-3):249–58.
- Aminas secundárias (nortriptilina, desipramina,
protriptilina)- Inibição preferencial de NET [1]
- Menor afinidade por H1 e M1 (menos sedação, menos efeitos anticolinérgicos,
menor ganho de peso) - A perda de um grupo metila desloca a afinidade em direção ao NET e reduz a ligação a receptores acessórios
- Desipramina: o ADT com menor atividade anti-histamínica e um dos menos anticolinérgicos (juntamente com nortriptilina e protriptilina)
- Nortriptilina e desipramina são metabólitos ativos (desmetilados) de amitriptilina e imipramina, respectivamente [5]
- Bloqueio adicional de receptores off-target
- Antagonismo H1 (histaminérgico)
- Sedação, aumento do apetite, ganho de peso [1]
- Mais intenso: doxepina (maior afinidade por H1 entre todos os ADTs) >
amitriptilina - Menos intenso: desipramina, nortriptilina
- Pérola clínica: a afinidade extrema da doxepina pelo H1 é explorada terapeuticamente em doses ultrabaixas (3–6 mg) para insônia de manutenção do sono (aprovada pela FDA)
- Antagonismo M1 (muscarínico)
- Antagonismo α1 (adrenérgico)
- Hipotensão ortostática, taquicardia reflexa, tontura [1]
- Mais pronunciado com aminas terciárias
- Principal fator de risco para quedas e síncope em idosos
- Bloqueio de canais de sódio [6,7]
- Os ADTs bloqueiam os canais de sódio dependentes de voltagem nas células miocárdicas, retardando principalmente o influxo rápido de íons sódio durante a fase 0 do potencial de ação cardíaco
- Também contribui para o efeito analgésico na dor neuropática, ao estabilizar as membranas neuronais e reduzir o disparo ectópico
- Implicações clínicas:
- Limiares de alargamento do complexo QRS
- Cardiotoxicidade
- Manejo em situações de superdosagem
- Bloqueio dos canais de potássio hERG [8]
- Risco de prolongamento do QTc por repolarização retardada
- Antagonismo H1 (histaminérgico)
Indicações
Indicações aprovadas pela FDA para ADTs
| ADT | Depressão | TOC | Insônia | Enurese noturna (≥6 anos) |
|---|---|---|---|---|
| Amitriptilina | ✔ | |||
| Nortriptilina | ✔ | |||
| Imipramina | ✔ | ✔ | ||
| Desipramina | ✔ | |||
| Doxepina | ✔ | ✔ (3–6 mg) | ||
| Trimipramina | ✔ | |||
| Protriptilina | ✔ | |||
| Clomipramina | ✔ (≥10 anos) |
Depressão
- Aprovados pela FDA para depressão: amitriptilina, nortriptilina,
imipramina, desipramina, doxepina, trimipramina, protriptilina - Evidências de eficácia:
- Posicionamento clínico:
- Antidepressivo de segunda ou terceira linha após falha ou intolerância a ISRS/ISRSN; pode ser o tratamento de escolha quando condições comórbidas favorecem o uso de ADT
(dor, insônia, TOC) - Depressão melancólica
- Em uma metanálise comparando classes de fármacos, todos os pacientes (melancólicos
e não melancólicos) responderam melhor aos ADT do que aos SRIs, mas essa
diferença não favoreceu preferencialmente a depressão melancólica [11] - Um ensaio com ADT pode ser considerado após falha de ISRS/ISRSN em pacientes
com características melancólicas
- Em uma metanálise comparando classes de fármacos, todos os pacientes (melancólicos
- Antidepressivo de segunda ou terceira linha após falha ou intolerância a ISRS/ISRSN; pode ser o tratamento de escolha quando condições comórbidas favorecem o uso de ADT
Posologia dos ADT na depressão
| ADT | Dose inicial | Dose-alvo | Dose máxima |
|---|---|---|---|
| Amitriptilina | 25 mg ao deitar (QHS) | 150–300 mg/dia | 300 mg/dia |
| Nortriptilina | 25 mg ao deitar (QHS) | 50–150 mg/dia | 150 mg/dia |
| Imipramina | 25 mg/dia | 150–300 mg/dia | 300 mg/dia |
| Desipramina | 25 mg/dia | 100–200 mg/dia | 300 mg/dia regime hospitalar |
| Doxepina | 25 mg/dia | 75–150 mg/dia | 300 mg/dia |
| Trimipramina | 25–50 mg/dia | 100–150 mg/dia | 200 mg/dia b ambulatorial; até 300 mg/dia em regime hospitalar |
| Protriptilina | 5–10 mg três vezes ao dia (TID) | 15–40 mg/dia | 60 mg/dia |
| Clomipramina a | 25 mg/dia | 100–250 mg/dia | 250 mg/dia |
a Clomipramina: uso off-label para depressão. A indicação aprovada pela FDA é exclusivamente para TOC. Amplamente utilizada para depressão na Europa.
b Dose máxima ambulatorial da trimipramina conforme a bula da FDA; doses hospitalares de até 300 mg/dia podem ser utilizadas sob supervisão rigorosa.
Transtorno obsessivo-compulsivo
- A clomipramina é o único ADT com indicação aprovada pela FDA para TOC
(a partir dos 10 anos de idade) [4,12] - Os ISRSs são preferidos como farmacoterapia de primeira linha para o TOC devido à sua eficácia semelhante e melhor tolerabilidade
- A clomipramina é recomendada como segunda linha após falha de ISRS ou
quando o paciente apresentou boa resposta prévia a ela [13–15] - Posologia para TOC [4]
Condições de dor comórbida
- Dor neuropática
- Os ADT são recomendados como agentes de primeira linha para dor neuropática
(ao lado de gabapentinoides, duloxetina e venlafaxina) nas diretrizes internacionais [17] - A amitriptilina e a nortriptilina são os agentes mais amplamente estudados;
o NNT dos ADT para alcançar alívio moderado da dor em comparação com placebo é
3,6 [17–19] - As doses utilizadas para dor neuropática são inferiores às doses antidepressivas
[17]- Amitriptilina 25–75 mg/dia
- Nortriptilina 25–100 mg/dia
- Os ADT são recomendados como agentes de primeira linha para dor neuropática
- Profilaxia de enxaqueca
- Cefaleia tensional crônica:
- Fibromialgia
- SII-D (síndrome do intestino irritável com predominância de diarreia)
- Os ADT em baixas doses são eficazes para SII-D, reduzindo a dor abdominal e a frequência das evacuações [25–27]
- Amitriptilina 10–30 mg ao deitar
- As propriedades anticolinérgicas das aminas terciárias retardam o trânsito colônico, conferindo um “efeito adverso” terapêutico na SII-D
- Na SII-C, as aminas secundárias (nortriptilina, desipramina) são
preferidas para evitar o agravamento da constipação [25]
- Os ADT em baixas doses são eficazes para SII-D, reduzindo a dor abdominal e a frequência das evacuações [25–27]
Outras indicações
- Insônia:
- Doxepina 3–6 mg (Silenor) é aprovada pela FDA para o tratamento de insônia
caracterizada por dificuldade de manutenção do sono [28]- Nessas doses, atua seletivamente nos receptores H1 com efeitos anticolinérgicos e adrenérgicos mínimos [29]
- Não recomendada em pacientes com apneia do sono grave [28]
- A amitriptilina em baixas doses (10–25 mg ao deitar (QHS)) é utilizada off-label para
insônia, embora as evidências de ensaios clínicos randomizados para essa prática sejam limitadas [30,31]
- Doxepina 3–6 mg (Silenor) é aprovada pela FDA para o tratamento de insônia
- Transtorno de pânico:
- TEPT:
- Enurese noturna em crianças com idade ≥6 anos:
- Cessação do tabagismo:
- Cataplexia na narcolepsia:
- A clomipramina é utilizada off-label para cataplexia devido à sua potente inibição da recaptação serotoninérgica e noradrenérgica [31]
Quando prescrever cada ADT
- As aminas secundárias (nortriptilina, desipramina) geralmente apresentam um perfil de efeitos adversos mais favorável em comparação com as aminas terciárias
(amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina) [1,38] - A nortriptilina e a desipramina possuem as características farmacologicamente mais favoráveis, com menos interações off-target e perfis mais seguros em terapia combinada [38]
Estrutura de decisão clínica
| Cenário clínico | Agente(s) preferido(s) | Justificativa |
|---|---|---|
| Escolha padrão de ADT / DRT que requer um ADT | Nortriptilina | Melhor tolerado; janela TDM mais bem caracterizada; menor hipotensão ortostática entre os ADTs mais utilizados |
| Paciente idoso com necessidade de ADT | Nortriptilina | Baixa carga anticolinérgica, hipotensão ortostática mínima, faixa plasmática terapêutica estabelecida; recomendada como ADT de primeira escolha na depressão geriátrica |
| Depressão resistente ao tratamento com prioridade para eficácia | Amitriptilina | Maior sinal de eficácia entre 21 antidepressivos na maior metanálise em rede; relação dose-resposta linear identificada |
| Dor neuropática, enxaqueca ou fibromialgia comórbidas | Amitriptilina | Evidência mais robusta para dor neuropática; profilaxia da enxaqueca; redução dos sintomas de fibromialgia |
| TOC refratário a ISRSs | Clomipramina | Único ADT com indicação aprovada pelo FDA para TOC; inibidor SERT mais potente da classe |
| Depressão com retardo psicomotor acentuado | Desipramina | Inibidor NET mais seletivo; perfil geralmente ativador; menor carga anticolinérgica e anti-histamínica da classe |
| Insônia refratária ao tratamento (estratégia em doses baixas) | Doxepina (3–6 mg) | Aprovada pelo FDA para insônia em doses baixas (Silenor); o antagonismo seletivo H1 promove o sono com sedação residual mínima no dia seguinte |
Perfis dos agentes
Nortriptilina
- ADT mais bem tolerado e mais versátil.
- Considerar para:
- A maioria dos pacientes que necessitam de um ADT (escolha padrão)
- Adultos mais idosos, quando um ADT for necessário [39]
- Pacientes que requerem titulação precisa da dose com monitoramento terapêutico de fármaco (TDM)
- Mães em amamentação que necessitam de um ADT — baixa excreção no leite materno e efeitos mínimos no lactente [40]
- Principais vantagens:
- Entre os ADTs com menor carga anticolinérgica [1,41–43]
- Menor sedação e significativamente menor hipotensão ortostática do que imipramina ou amitriptilina [43]
- Janela terapêutica mais bem caracterizada, possibilitando uma dosagem confiável guiada por TDM [44]
- Como amina secundária, dependente apenas do CYP2D6 para inativação (não do CYP2C19), as interações medicamentosas são mais previsíveis [38,46]
- Ausência de metabólitos ativos de maior relevância clínica e sem inibição significativa das enzimas CYP450 na faixa de dose terapêutica [38]
- Principal limitação:
- Posologia:
Amitriptilina
- Maior eficácia, maior número de efeitos adversos [1,9]
- Considerar para:
- Depressão resistente ao tratamento
- Dor neuropática comórbida
- Profilaxia da enxaqueca
- Fibromialgia
- SII-D
- Insônia comórbida (quando a sedação é desejada)
- Principais vantagens:
- Classificada com a maior eficácia entre 21 antidepressivos em uma metanálise em rede de referência [9]
- Uma metanálise dose-resposta de 602 ECRs identificou uma relação dose-resposta linear para amitriptilina e clomipramina (ao contrário da maioria dos antidepressivos, que atingem eficácia máxima em doses baixas ou intermediárias) [47]
- Principais limitações:
- A tolerabilidade é limitada pela sua carga de efeitos adversos [9]
- ADT mais anticolinérgico e entre os mais sedantes da classe [1,41]
- Maior risco de hipotensão ortostática juntamente com imipramina, correlacionado com o bloqueio adrenérgico alfa-1 potente [42]
- Em 89 ensaios clínicos comparativos diretos, nenhuma diferença global nas taxas de resposta foi detectada entre ADTs e ISRSs; a vantagem de eficácia absoluta não se traduz consistentemente na prática clínica [10]
- Alvo TDM: amitriptilina + nortriptilina (combinadas) = 80–200 ng/mL; nível de alerta: 300 ng/mL [44]
- Posologia:
- Dose inicial: 25 mg ao deitar, aumentar 25–50 mg a cada 5–7 dias
- Dose-alvo: 150–300 mg/dia
- Dose máxima: 300 mg/dia
- Idosos: iniciar com dose mais baixa (p. ex., 10–25 mg ao deitar) e titular lentamente [6]
- Profilaxia da enxaqueca: 10–75 mg
- Fibromialgia: 25–50 mg
Clomipramina
- TOC e perfil de dominância serotoninérgica
- Considerar para
- Principais vantagens:
- Principais limitações:
- A tolerabilidade, e não a eficácia, é seu fator limitante; maior taxa de abandono por qualquer causa entre os antidepressivos em metanálise em rede [9]
- Risco de convulsões maior em doses >250 mg/dia [4]
- Titulação cuidadosa da dose necessária devido à farmacocinética não linear acima de 150 mg/dia [4]
- Hepatotoxicidade induzida por fármaco com maior ocorrência na classe ADT; considerar monitoramento periódico da função hepática [4]
- Alvo TDM: clomipramina + desmetilclomipramina (combinadas) = 230–450 ng/mL [44]
- Posologia:
- Dose inicial: 25 mg/dia; dividir as doses às refeições durante a titulação inicial para reduzir os efeitos adversos gastrointestinais
- Dose-alvo: aumentar para ~100 mg/dia em 2 semanas, depois gradualmente para 200–250 mg/dia ao longo de várias semanas adicionais
- Dose máxima: 250 mg/dia (conforme bula do FDA; associada ao risco de convulsões acima desse limiar) [4]
Imipramina
- Aprovada pelo FDA para enurese noturna em crianças ≥6 anos [34]
- Relação dose-resposta: 300 mg de imipramina/desipramina foi significativamente mais eficaz do que 150 mg em uma metanálise [48]
- O metabólito ativo desipramina contribui com um perfil noradrenérgico favorável
- Entre os maiores riscos de hipotensão ortostática na classe ADT [8,43]
- Alvo TDM: imipramina + desipramina (combinadas) 175–300 ng/mL [44]
- Posologia:
- Dose inicial: 25 mg/dia
- Dose-alvo: 150–300 mg/dia
- Dose máxima: 300 mg/dia
Desipramina
- ADT com maior atividade noradrenérgica e menor atividade anticolinérgica [1,38,41]
- Perfil geralmente ativador, embora alguns pacientes relatem sedação
- Menor carga anticolinérgica e menor potencial de ganho de peso
- Usos off-label incluem TDAH e dispepsia funcional
- Por ser uma amina secundária, cuja inativação depende exclusivamente do CYP2D6 (e não do CYP2C19), as interações medicamentosas são mais previsíveis [38,46]
- Principais preocupações de segurança:
- A intensa atividade noradrenérgica pode causar taquicardia sinusal [38]
- Alvo de TDM: 100–300 ng/mL [44]
- Posologia:
- Dose inicial: 25 mg/dia
- Dose-alvo: 100–200 mg/dia
- Dose máxima: 300 mg/dia (regime de internação)
Doxepina
- Maior afinidade pelo receptor H1: anti-histamínico mais potente da classe dos ADTs [1,38]
- Em dose baixa (3–6 mg como Silenor):
- Em doses antidepressivas (75–150 mg):
- Muito sedativa, com ganho de peso significativo
- Alvo de TDM: doxepina + nordoxepina (combinadas) =
50–150 ng/mL [44] - Posologia:
- Dose inicial: 25 mg/dia
- Dose-alvo: 75–150 mg/dia
- Dose máxima: 300 mg/dia (pacientes hospitalizados sob supervisão rigorosa)
Trimipramina
- Raramente prescrita na prática clínica contemporânea
- Menor inibição da recaptação de norepinefrina entre todos os ADTs; mecanisticamente mais próxima de um anti-histamínico sedativo do que de um inibidor de recaptação clássico [38,41]
- Ao contrário de outros ADTs, a trimipramina demonstrou melhorar a eficiência e a continuidade do sono em comparação ao placebo, preservando a arquitetura REM [51]
- O bloqueio potente de H1, M1 e alfa-1 pode produzir sedação significativa, carga anticolinérgica e hipotensão ortostática [1]
- Posologia: [52]
- Dose inicial: 25–50 mg/dia (ou 75 mg/dia em doses fracionadas; doses iniciais menores em idosos ou pacientes sensíveis)
- Dose-alvo: 100–200 mg/dia
- Dose máxima: 200 mg/dia (ambulatorial); 300 mg/dia (internação, sob supervisão)
Protriptilina
- Raramente prescrita; disponível apenas nos Estados Unidos [53]
- A protriptilina apresenta a maior razão de seletividade NET/SERT, produzindo um perfil noradrenérgico marcadamente estimulante [41]
- ADT com o perfil ativador mais consistente
- Não deve ser administrada ao deitar
- Geralmente administrada em doses fracionadas três vezes ao dia (TID)–quatro vezes ao dia (QID)
- Menor afinidade pelo receptor H1 entre os ADTs: mínimo potencial de sedação e ganho de peso [1]
- Aprovada pela FDA apenas para depressão; também utilizada off-label para narcolepsia, TDAH e cefaleia [53]
- Farmacocinética: meia-vida excepcionalmente longa (~74 h; variação de 54–92 h). Pode levar até 4 semanas para atingir o estado de equilíbrio; titulação mais lenta é necessária [54]
- Perfil cardiovascular: entre os ADTs, é o mais propenso a causar taquicardia e agitação no uso clínico [53]
- Posologia: [53]
- Dose inicial: 5–10 mg três vezes ao dia (TID) (15–30 mg/dia no total)
- Dose-alvo: 15–40 mg/dia
- Dose máxima: 60 mg/dia
- Monitoramento eletrocardiográfico recomendado em pacientes com mais de 60 anos ou em doses superiores a 20 mg/dia
Monitoramento terapêutico de fármacos, posologia e titulação
Monitoramento terapêutico de fármacos
- O monitoramento terapêutico de fármacos (TDM) é fortemente recomendado para todos os ADTs [44]
- Nível 1 (fortemente recomendado): amitriptilina, clomipramina, nortriptilina, imipramina
- Nível 2 (recomendado): doxepina, desipramina
- Coletar níveis de vale 12 horas (±2 h) após a última dose, no estado de equilíbrio (após 1–2 semanas em dose estável) [44]
- Para aminas terciárias, sempre medir o composto original mais o metabólito ativo em conjunto (por exemplo, amitriptilina + nortriptilina) [44]
- Indicações para TDM além da linha de base de rotina:
- Após atingir o estado de equilíbrio (≥5 dias após alteração de dose; prazo maior em idosos)
- Após alterações de dose ou mudanças no uso de inibidores/indutores de CYP2D6/CYP2C19
- Suspeita de não adesão ou ausência de resposta em doses adequadas
- Sinais de toxicidade ou má tolerabilidade
- Metabolizadores lentos ou ultrarrápidos de CYP2D6/CYP2C19 [44,46]
Faixas terapêuticas de referência
| ADT (fração medida) | Faixa terapêutica | Nível de alerta | Nível de TDM | Observações |
|---|---|---|---|---|
| Amitriptilina + nortriptilina | 80–200 ng/mL | 300 ng/mL | 1 (fortemente recomendado) | Dados limitados sobre a relação concentração-resposta |
| Clomipramina + desmetilclomipramina | 230–450 ng/mL | 450 ng/mL | 1 (fortemente recomendado) | Composto original = serotoninérgico; metabólito = noradrenérgico |
| Nortriptilina | 70–170 ng/mL | 300 ng/mL | 1 (fortemente recomendado) | Curva em U invertido: a eficácia pode diminuir acima do limite superior da faixa |
| Imipramina + desipramina | 175–300 ng/mL | 300 ng/mL | 1 (fortemente recomendado) | Linear: resposta mais provável em níveis >200 ng/mL |
| Desipramina | 100–300 ng/mL | 300 ng/mL | 2 (recomendado) | Linear: resposta mais provável em níveis >125 ng/mL |
| Doxepina + N-desmetildoxepina | 50–150 ng/mL | 300 ng/mL | 2 (recomendado) | Dados insuficientes para modelagem concentração-resposta |
Referência
Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry. 2018;51(1-02):9–62.
- A nortriptilina possui a relação concentração–resposta mais bem estabelecida entre todos os ADTs
- Ela apresenta uma “janela terapêutica” na qual níveis acima do limite superior podem demonstrar eficácia reduzida (e não apenas aumento da toxicidade), tornando a monitorização farmacocinética terapêutica (TDM) particularmente valiosa para esse agente [44]
- A bula da FDA cita uma faixa terapêutica de 50–150 ng/mL para a nortriptilina [7], enquanto a diretriz do AGNP (2017) recomenda 70–170 ng/mL com base em evidências meta-analíticas mais amplas
[44]
Meia-vida
Comparação da meia-vida dos ADTs
| ADT | Meia-vida do fármaco original | Meia-vida do metabólito ativo |
|---|---|---|
| Amitriptilina | 10–28 h | Nortriptilina: 18–44 h |
| Clomipramina | 19–37 h (média de 32 h) | Desmetilclomipramina: 54–77 h (média de 69 h) |
| Nortriptilina | 18–44 h | — |
| Imipramina | 11–25 h | Desipramina: 15–18 h |
| Desipramina | 15–18 h | — |
| Doxepina | 15–20 h | N-desmetildoxepina: 31 h |
- Todos os ADTs acima podem ser administrados uma vez ao dia ao deitar, após a titulação inicial
- Estado de equilíbrio: 7–14 dias para a maioria dos ADTs; 2–3 semanas para a clomipramina, devido à longa meia-vida da desmetilclomipramina [4]
Formas farmacêuticas
- Amitriptilina
- Comprimidos
- 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg
- Genérico (Elavil descontinuado)
- Comprimidos
- Nortriptilina
- Cápsulas
- 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg
- Genérico (Pamelor descontinuado)
- Solução oral
- 10 mg/5 mL
- Genérico
- Cápsulas
- Clomipramina
- Cápsulas
- 25 mg, 50 mg, 75 mg
- Genérico, Anafranil
- Cápsulas
- Imipramina
- Comprimidos (sal cloridrato)
- 10 mg, 25 mg, 50 mg
- Genérico (Tofranil)
- Cápsulas (sal pamoato)
- 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg
- Genérico (Tofranil-PM)
- Comprimidos (sal cloridrato)
- Desipramina
- Comprimidos
- 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg
- Genérico (Norpramin descontinuado)
- Comprimidos
- Doxepina
- Cápsulas (doses antidepressivas)
- 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg
- Genérico, Sinequan (descontinuado)
- Comprimidos (dose baixa, indicação para insônia)
- 3 mg, 6 mg
- Silenor
- Não intercambiável com as formulações em doses antidepressivas
- Cápsulas (doses antidepressivas)
Orientações sobre formulações
- Genéricos
- Todos os ADTs estão disponíveis como genéricos; os nomes de marca originais foram majoritariamente descontinuados no mercado norte-americano
- Administração ao deitar
- Todos os ADTs podem ser administrados uma vez ao dia ao deitar, após a titulação inicial
- Exceção: protriptilina, que tende a ser ativadora
- A administração ao deitar minimiza a sedação diurna e aproveita as propriedades sedativas de muitos agentes
- Pacientes que não tolerem dose única ao deitar podem dividir em 2–3 doses, com a porção maior ao deitar
- Todos os ADTs podem ser administrados uma vez ao dia ao deitar, após a titulação inicial
- Titulação da clomipramina
- Durante a titulação inicial, recomenda-se a administração em doses fracionadas às refeições para reduzir os efeitos adversos gastrointestinais; a posologia de dose única ao deitar pode ser adotada após a titulação
- Solução oral
- A solução oral de nortriptilina (10 mg/5 mL) é útil para titulação fina da dose em idosos, em pacientes com dificuldade de deglutição ou quando pequenos ajustes posológicos são necessários para otimização guiada por TDM
- Cápsulas:
- O pamoato de imipramina (75–150 mg) permite a administração de doses únicas mais elevadas, o que pode simplificar a adesão em pacientes que necessitam de doses acima de 50 mg
- Formulações não orais
- Formulações parenterais (amitriptilina intramuscular, imipramina e clomipramina; clomipramina intravenosa) estão disponíveis em alguns países fora dos Estados Unidos [55]
Transição para e a partir dos ADTs
Transição de ISRS/ISRSN para ADT
- Maioria dos ISRSs/ISRSNs (exceto fluoxetina e paroxetina):
- A partir da fluoxetina:
- Reduzir gradualmente e suspender a fluoxetina (ou suspender diretamente se a dose for ≤40 mg/dia), aguardar pelo menos 7–14 dias e, em seguida, iniciar o ADT a 25 mg, mantendo essa dose baixa por mais 3 semanas antes de titular [56]
- A fluoxetina inibe o CYP2D6, e seu metabólito ativo norfluoxetina (t½ ~4–16 dias) sustenta essa inibição por semanas após a suspensão;
- Os níveis plasmáticos do ADT podem aumentar de 2 a 10 vezes, e esse efeito persiste por 3 semanas ou mais após a descontinuação da fluoxetina [58]
- A partir da paroxetina:
- Reduzir gradualmente e suspender; a inibição do CYP2D6 pode persistir por 4–6 semanas após uso prolongado, elevando os níveis do ADT bem além da data de descontinuação [59]
- Iniciar o ADT em dose reduzida (25 mg) e utilizar monitorização dos níveis plasmáticos (TDM) durante a titulação
- Orientar os pacientes
- Durante o período de transição, podem surgir sintomas temporários decorrentes da descontinuação do primeiro medicamento (agitação, náuseas, distúrbio do sono) antes que o ADT atinja níveis terapêuticos
Troca de ADT para ISRS/ISRSN:
- Maioria dos ADTs (exceto clomipramina):
- Reduzir gradualmente a dose do ADT em 50 %, iniciar o ISRS na dose inicial padrão e, em seguida, reduzir o ADT ao longo de mais 2–4 semanas enquanto o ISRS é titulado para cima [56,57]
- A paroxetina e a fluoxetina (inibidores do CYP2D6) elevarão os níveis residuais do ADT durante a sobreposição, mesmo enquanto o ADT está sendo reduzido; levar isso em conta no momento da troca e na dose inicial [56]
- A partir da clomipramina:
- Descontinuação:
Protocolos de washout com IMAO
- Qualquer ADT para IMAO:
- É necessário um washout mínimo de 14 dias após a suspensão do ADT antes de iniciar um IMAO
- Recomenda-se 21 dias para a clomipramina, dada a longa meia-vida da desmetilclomipramina (54–77 h)
- IMAO para qualquer ADT:
Adição de um ADT a um esquema terapêutico existente (potencialização)
- Adição de ADT à fluoxetina, paroxetina ou bupropiona:
- Adição de ADT em dose baixa para dor ou insônia (p. ex., amitriptilina 10–25 mg):
- O risco de interação é menor em doses subantidepressivas, mas é necessário manter atenção quanto aos efeitos anticolinérgicos e serotoninérgicos aditivos
- Adição de ADT à clomipramina ou a ISRS em dose elevada:
Troca entre ADTs
- A troca direta (suspender um ADT e iniciar o seguinte no dia seguinte) é geralmente viável, dada a farmacologia compartilhada da classe [56]
- Troca de amina terciária para amina secundária (p. ex., amitriptilina para nortriptilina):
- Iniciar a nortriptilina em aproximadamente metade da dose de amitriptilina (a nortriptilina é ~2× mais potente em base mg/mg); titular com orientação por TDM
- Troca para ou a partir da clomipramina:
Nomes comerciais
Nota: a maioria dos produtos de marca originais de ADTs nos EUA foi descontinuada; os ADTs são atualmente dispensados predominantemente como medicamentos genéricos. A disponibilidade de formulações de marca específicas varia por país e pode mudar ao longo do tempo.
Amitriptilina
- EUA: Elavil (descontinuado), Endep (descontinuado), Vanatrip
(descontinuado); Limbitrol (+ clordiazepóxido; marca descontinuada,
genérico disponível) - Canadá: APO-Amitriptyline, Bio-Amitriptyline, DOM-Amitriptyline,
MINT-Amitriptyline, PMS-Amitriptyline - Outros países/regiões: Adepril, Adepress, Amineurin, Amirol,
Amitop, Amitriptylin, Amitriptilina, Amitryp, Amytryptilinum, Amyzol,
Anapsique, Conmitrip, Deprelio, Domical, Elatrol, Elatrolet, Endep,
Fiorda, Kamitrin, Laroxyl, Latilin, Lentizol, Levate, Maxitrip, Mutabon
(+ perfenazina), Novoprotect, Pertriptyl, Redomex, Saroten, Sarotex,
Sarotex Retard, Syneudon, Trepiline, Triptyl, Tryptanol, Tryptizol, Uxen
Retard
Nortriptilina
- EUA: Pamelor (descontinuado), Aventyl (descontinuado)
- Canadá: APO-Nortriptyline, JAMP-Nortriptyline, MINT-Nortriptyline,
PMS-Nortriptyline, TEVA-Nortriptyline - Outros países/regiões: Allegron, Ateben, Martimil, Motival (+
flufenazina), Norpress, Nortrilen, Noritren, Nortimil, Nortriptylin,
Nortriptilina, Pamelor, Paxtibi, Sensival, Vividyl
Clomipramina
- EUA: Anafranil
- Canadá: APO-Clomipramine, CO Clomipramine, JAMP-Clomipramine,
MYLAN-Clomipramine, PMS-Clomipramine - Outros países/regiões: Anafranil, Anafranil SR, Clofranil,
Clomicalm, Clomipramina, Clopress, Equinorm, Gromin, Hydiphen,
Klomipramin, Maronil, Placil
Imipramina
- EUA: Tofranil (imipramina HCl), Tofranil-PM (imipramina pamoato)
- Canadá: Impril, PMS-Imipramine, TEVA-Imipramine
- Outros países/regiões: Antideprin, Depresonil, Deprinol, Depsonil,
Ethipramine, Imavate, Imidol, Imipramina, Irmin, Janimine, Melipramin,
Melipramine, Praminil, Presamine, Primonil, Psychoforin, Sermonil,
Surplix, Talpramin, Tipramine, Tofranil
Desipramina
- EUA: Norpramin
- Canadá: não amplamente disponível como produto de marca
- Outros países/regiões: Deprexan, Desipramin, Nebril, Norpramin,
Pertofran, Pertofrane, Petylyl
Doxepina
- EUA: Silenor (3 mg, 6 mg — aprovado pela FDA para insônia); Sinequan
(descontinuado); Zonalon, Prudoxin (tópico — para prurido) - Canadá: APO-Doxepin, Sinequan
- Outros países/regiões: Aponal, Doneurin, Doxal, Doxepia, Doxepin,
Doxépine, Gilex, Ichderm (tópico), Mareen, Quitaxon, Sinequan, Spectra,
Xepin (tópico)
Trimipramina
- EUA: Surmontil
- Canadá: APO-Trimip, Rhotrimine, Surmontil
- Outros países/regiões: Herphonal, Sapilent, Stangyl, Surmontil,
Trimidura, Trimipramin, Trimineurin
Protriptilina
- EUA: Vivactil (descontinuado)
- Canadá: Não amplamente disponível
- Outros países/regiões: Concordin, Vivactil
Produtos combinados
- Amitriptilina + clordiazepóxido: Limbitrol/Limbitrol DS (marca dos EUA descontinuada; genérico disponível) — indicado para depressão com ansiedade comórbida
- Amitriptilina + perfenazina: Mutabon, Etrafon, Triavil (vários mercados; maioria descontinuada); indicado para depressão com ansiedade ou agitação comórbida
- Nortriptilina + flufenazina: Motival (alguns mercados internacionais)
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