Em resumo
A cetamina é um anestésico dissociativo com propriedades antidepressivas de ação rápida que ganhou atenção significativa na prática psiquiátrica na última década. Assim como a escetamina, ela produz um efeito antidepressivo muito rápido (dentro de 40 min-24 h). No entanto, as evidências de benefício sustentado além de algumas semanas são limitadas, e todos os usos psiquiátricos permanecem off-label nos Estados Unidos.
- Considere escetamina vs cetamina quando:
- Há cobertura pelo plano de saúde
- Protocolos padronizados são preferidos — o programa REMS fornece monitoramento de segurança estruturado e diretrizes de dosagem.
- A proteção legal é prioritária
- O paciente prefere administração não invasiva
- O tratamento de manutenção está planejado — base de evidências superior para prevenção de recaída durante a fase de manutenção
- Considere cetamina vs escetamina quando:
- É necessária uma resposta rápida e robusta — a cetamina IV alcança remissão mais rapidamente do que a escetamina (hazard ratio = 5,0) [1]
- O custo é uma preocupação primária e não há cobertura pelo plano de saúde
- É necessária flexibilidade de dosagem — capacidade de ajustar as doses (0,5-1,0 mg/kg) com base na resposta individual
- Existe expertise clínica — protocolos estabelecidos de cetamina IV e equipe clínica experiente
Farmacodinâmica e mecanismo de ação
- Mecanismo primário: antagonista do receptor NMDA não competitivo e não seletivo [2–4]
- Mistura racêmica contendo partes iguais dos enantiômeros S-cetamina (escetamina) e R-cetamina [5]
- Liga-se ao sítio da fenciclidina (PCP) dentro do poro do canal do receptor NMDA, bloqueando o influxo de cálcio induzido pelo glutamato [3]
- Inibe preferencialmente os receptores NMDA em interneurônios GABAérgicos, causando desinibição de neurônios piramidais e aumento da liberação de glutamato [4]
- Diferenças entre enantiômeros
- A S-cetamina (escetamina) possui afinidade pelo receptor NMDA 2-3 vezes maior do que a R-cetamina [3,6,7]
- A R-cetamina pode ter propriedades distintas, incluindo potencialmente maiores efeitos sobre o BDNF e menos efeitos psicomimeticos em estudos pré-clínicos, embora a significância clínica permaneça sob investigação [8]
- Modulação do receptor AMPA
-
Potencializa indiretamente a sinalização do receptor AMPA por meio do aumento da liberação de glutamato [3]
-
O metabólito da cetamina (2R,6R)-hidroxinorcetamina ativa diretamente os receptores AMPA, contribuindo para os efeitos antidepressivos sem antagonismo NMDA [9]
-
Essa transição da sinalização NMDA para AMPA parece ser crítica para os efeitos antidepressivos rápidos [4]
-
- Efeitos downstream na plasticidade cerebral
- Receptores opioides
- Evidências clínicas sugerem envolvimento do sistema opioide: o pré-tratamento com naltrexona atenuou significativamente os efeitos antidepressivos da cetamina em humanos [11]
- Liga-se aos receptores opioides μ, κ e δ com valores de Ki de 42,1, 28,1 e 272 μM, respectivamente [3,4,11]
- A contribuição para os efeitos terapêuticos permanece controversa, com evidências conflitantes provenientes de estudos com naltrexona e análises genéticas [4,11,12]
- Pode explicar por que outros antagonistas NMDA (p.ex., memantina) carecem de eficácia antidepressiva [13,14]
- Alvos farmacológicos adicionais
- Receptores sigma: a R-cetamina apresenta maior afinidade pelo receptor σ1 do que a S-cetamina; a cetamina racêmica liga-se preferencialmente aos receptores σ2, potencialmente modulando vias de neuroplasticidade [3]
- Outros alvos: inibição fraca de transportadores de monoaminas (SERT, NET, DAT), antagonismo nos receptores 5-HT3 e nicotínicos, e fraco agonismo do receptor D2 em doses subanestésicas [3,4]
Farmacocinética e interações
Metabolismo e interações farmacocinéticas
-
A cetamina é metabolizada primariamente por N-desalquilação via CYP2B6 e CYP3A4, formando o metabólito ativo norcetamina [2,3]
-
Vias secundárias envolvem CYP2C9 e outras enzimas CYP [3]
-
A norcetamina possui aproximadamente um terço da potência anestésica da cetamina [2]
-
Níveis de cetamina potencialmente aumentados por:
-
Níveis de cetamina potencialmente reduzidos por:
- Indutores potentes do CYP3A4:
- Rifampicina, carbamazepina, fenitoína, erva-de-são-joão [15]
- Monitorar redução da eficácia; aumento de dose pode ser necessário
- Indutores do CYP2B6:
- Rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenobarbital
- Monitorar sinais de redução da eficácia da cetamina
- Indutores potentes do CYP3A4:
-
Polimorfismos do CYP2B6:
-
A via oral é menos confiável do que a administração parenteral
- Biodisponibilidade de apenas 20-30 % devido ao extenso metabolismo de primeira passagem [20]
- Resulta em maiores razões norcetamina:cetamina e dosagem menos previsível
Interações farmacodinâmicas
- Interações medicamentosas
- Depressores do SNC (benzodiazepínicos, opioides, álcool)
- Benzodiazepínicos e eficácia antidepressiva
- Podem reduzir os benefícios antidepressivos da cetamina [21,22]
- Relatos clínicos sugerem resposta retardada e recaída mais precoce com o uso concomitante de benzodiazepínicos [23]
- Possíveis mecanismos: depressão do SNC mediada por GABA ou supressão da sinalização glutamatérgica induzida pela cetamina [15]
- Teofilina/aminofilina
- O uso concomitante pode reduzir o limiar convulsivo [2]
- Considerar alternativa à cetamina em pacientes que utilizam essas medicações
- Simpaticomiméticos e vasopressina:
- Podem potencializar os efeitos simpaticomiméticos da cetamina [2]
- Monitorar os sinais vitais atentamente e considerar ajustes de dose individualizados
- Moduladores glutamatérgicos:
- Lamotrigina: pode reduzir alguns dos efeitos da cetamina, mas o impacto sobre a eficácia antidepressiva é desconhecido [15]
- Memantina: antagonismo teórico dos efeitos da cetamina por competição no receptor NMDA [15,24]
- Clozapina: pode teoricamente influenciar a neurotransmissão glutamatérgica por meio de ação nos transportadores de glicina, atenuando os efeitos da cetamina [15,25,26]
- Utilizar com cautela até que estudos formais esclareçam o impacto sobre os benefícios terapêuticos
- IMAOs:
- Revisão sistemática recente sugere que a combinação pode ser mais segura do que se pensava anteriormente [27]
- Nenhum caso de crise hipertensiva ou síndrome serotoninérgica foi relatado
- Os aumentos de pressão arterial e frequência cardíaca foram clinicamente insignificantes em todos os pacientes, exceto em um
- Preocupações tradicionais sobre reações hipertensivas persistem; mais pesquisas são necessárias
- Monitorar os parâmetros cardiovasculares atentamente caso a combinação seja considerada necessária
Meia-vida
- A cetamina apresenta um padrão de eliminação bifásico:
Formas farmacêuticas
Formas farmacêuticas
- Liberação imediata:
- Solução injetável (IV/IM, frascos multidose)
- 10 mg/mL (200 mg/20 mL), 50 mg/mL (500 mg/10 mL), 100 mg/mL (500
mg/5 mL) - Ketalar, Genérico
- 10 mg/mL (200 mg/20 mL), 50 mg/mL (500 mg/10 mL), 100 mg/mL (500
- Solução intranasal (manipulada, off-label)
- Concentrações variáveis (tipicamente preparadas a partir de soluções injetáveis de 50 mg/mL ou 100
mg/mL) - Preparações manipuladas
- Concentrações variáveis (tipicamente preparadas a partir de soluções injetáveis de 50 mg/mL ou 100
- Solução oral (manipulada, off-label)
- Concentrações variáveis (preparadas a partir de soluções injetáveis para
dosagem baseada no peso) - Preparações manipuladas
- Concentrações variáveis (preparadas a partir de soluções injetáveis para
- Solução injetável (IV/IM, frascos multidose)
- Considerações sobre formulação:
- Soluções injetáveis
- A administração IM requer injeção profunda em grande
massa muscular - As doses em bolus IV devem ser administradas em 1 minuto (0,5
mg/kg/minuto); o tratamento da depressão requer infusão de 40 minutos [28]
- A administração IM requer injeção profunda em grande
- Preparações off-label:
- Intranasal: limitações de volume restringem a dosagem adequada em adultos.
- Oral: a solução injetável pode ser administrada não diluída ou misturada
com agentes aromatizantes; administrar imediatamente após o preparo. - Outras vias (subcutânea, retal) existem, mas não são utilizadas na
prática psiquiátrica
- Formulações em investigação:
- Formulações sem conservantes (NRX-100) visam eliminar o
cloreto de benzethônio presente nas preparações atuais - Formulações com pH neutro (HTX-100) desenvolvidas para administração tanto IV quanto
subcutânea - Comprimidos orais de liberação prolongada (R-107) em estudo para minimizar
os efeitos dissociativos e viabilizar o possível uso domiciliar
- Formulações sem conservantes (NRX-100) visam eliminar o
- Soluções injetáveis
Indicações
Usos psiquiátricos off-label
Depressão resistente ao tratamento (TRD)
-
A cetamina pode ser considerada para pacientes com depressão resistente ao tratamento (TRD) que não responderam a outras terapias antidepressivas.
- Nota: Escetamina
(intranasal) é uma formulação aprovada pela FDA para TRD e depressão maior com ideação ou comportamento suicida agudo (MDSI) [29]
- Nota: Escetamina
-
A cetamina promove efeitos antidepressivos rápidos em horas
(em comparação com semanas para os antidepressivos tradicionais) [30–32] -
A cetamina IV apresenta-se como uma opção viável para pacientes com suicidalidade aguda ou que necessitam de resposta antidepressiva ultrarápida [33]
-
Evidências de eficácia:
- A infusão IV única produz resposta rápida com início em 40 min e
pico em 24 horas [34,35] - A resposta tipicamente diminui por volta do dia 10-14 sem tratamento de manutenção [13].
- Taxas de recaída de até 90 % nas quatro semanas seguintes a um único tratamento
[34] - Pode ser tão eficaz quanto a ECT nos casos resistentes ao tratamento, de acordo com
ensaios recentes [36] - Infusões repetidas (2-3 vezes por semana) podem sustentar os efeitos antidepressivos [31]
- O início do efeito antidepressivo pode ser mais rápido com infusões repetidas de cetamina em comparação com tratamentos repetidos com ECT [37]
- A cetamina demonstrou a maior melhora em duas semanas em comparação com outros tratamentos, como medicamentos, ECT e rTMS, na
depressão resistente ao tratamento [38]
- A duração do tratamento por até 6 semanas foi estudada, embora a duração ideal da terapia e os protocolos de dosagem de manutenção ainda não tenham sido estabelecidos [39]
- A eficácia e a segurança de longo prazo da cetamina permanecem amplamente desconhecidas devido à escassez de estudos de alta qualidade com curtas durações de tratamento e seguimento inadequado [40,41]
- A infusão IV única produz resposta rápida com início em 40 min e
-
Cetamina como augmentação
- A cetamina pode ser combinada com segurança com a maioria dos antidepressivos padrão. Ensaios randomizados apoiam seu uso tanto como monoterapia quanto como terapia adjuvante a antidepressivos e antipsicóticos [30]
- Pode acelerar a resposta antidepressiva quando combinada com terapia convencional
- Um ensaio observou taxas de resposta mais elevadas e melhora mais rápida quando a cetamina foi adicionada ao escitalopram [45]
-
Posologia:
- Via intravenosa (IV) (mais estudada)
- Inicial: 0,5 mg/kg (inferior à dose utilizada para indução de anestesia geral), administrada em 40 minutos [46,47]
- Pode ser aumentada para 0,75-1 mg/kg conforme resposta e tolerabilidade
[48] - Ajuste para obesidade: utilizar o peso corporal ideal para IMC ≥30 kg/m² a fim de reduzir riscos cardiovasculares [49]
- Taxa de infusão: padrão de 40 minutos, embora as taxas tenham variado de 2-100 minutos entre os estudos; taxas mais lentas podem reduzir os efeitos adversos
[48] - Frequência: inicialmente 2-3 vezes por semana, depois uma vez por semana ou quinzenalmente para manutenção [39]
- Via intramuscular (IM)
- Via intranasal (evidências limitadas):
- Pode ser prescrita em formulação intranasal de farmácias de manipulação.
- 50 mg demonstrou eficácia em um pequeno ensaio randomizado cruzado
[52]
- Via oral (evidências limitadas):
- 1 mg/kg três vezes por semana demonstrou benefício em relação ao placebo em pequeno ECR [53]
- Biodisponibilidade de apenas 20-30 % devido ao extenso metabolismo de primeira passagem
[54] - As formulações atualmente disponíveis têm sabor desagradável e duração limitada [30]
- Formulação investigacional de liberação prolongada: estudo de fase 2 mostrou resultados promissores com dosagem duas vezes por semana, desenvolvida para mitigar preocupações com abuso
[55]
- Via intravenosa (IV) (mais estudada)
Ideação suicida aguda
- Efeitos antissucidas rápidos relatados em múltiplos ensaios clínicos randomizados [33]
- Metanálise demonstra redução significativa da ideação suicida em comparação ao placebo nas primeiras 24 horas, com duração de até 7 dias [56]
- Pode proporcionar uma janela terapêutica crucial durante a crise aguda enquanto os antidepressivos convencionais fazem efeito [33]
- Eficaz tanto na depressão unipolar quanto na bipolar com ideação suicida [57]
- Posologia:
Depressão bipolar
- Foi estudada e utilizada como adjuvante a estabilizadores do humor, e não como monoterapia [ [58];Bahji2022a; [59]; [60];
[13]] - Redução inicial dos sintomas depressivos por até 3-6 dias, sem superioridade sustentada sobre os controles a partir do 7º ao 13º dia, de acordo com metanálises recentes [29]
- A qualidade das evidências é geralmente baixa, com grau de certeza reduzido, e há dados insuficientes para diferenciar os efeitos da cetamina racêmica dos da escetamina [29]
- Nenhum benefício claro nas taxas de remissão/resposta em análises exclusivas de pacientes bipolares além da fase aguda; mais pesquisas são necessárias [ [29];
Bahji2022a] - Posologia:
Transtorno de estresse pós-traumático (TEPT)
- A diretriz de prática clínica VA/DoD recomenda contra o uso de
cetamina para o tratamento de TEPT [61] - Melhora significativa nos sintomas de TEPT em 24 horas e nos
desfechos de 1 a 4 semanas, com tamanho de efeito pequeno a moderado (efeito padronizado =
0,25) [62] - Efeitos ansiolíticos nos intervalos agudo (<12h), subagudo (24h) e
sustentado (7-14 dias) [63] - As evidências sugerem potencial tanto para alívio rápido dos sintomas quanto para
alterações neuroplásticas sustentadas [64] - Pode ser útil em casos de TEPT e depressão comórbidos [65]
- Posologia:
- Dados limitados; em geral, segue a posologia para TRD:
- IV: 0,5 mg/kg ao longo de 40 minutos [66]
- Dados limitados; em geral, segue a posologia para TRD:
Indicações aprovadas pela FDA
Anestesia geral
(indução ± manutenção)
- Anestésico dissociativo intravenoso ou intramuscular utilizado como
agente único, para indução antes de outros agentes ou como suplemento quando
a estabilidade hemodinâmica é desejável [2] - Utilizado como adjuvante para reduzir a necessidade de outros
medicamentos anestésicos. Particularmente valioso em pacientes tolerantes a opioides para
minimizar as necessidades de opioides. - Posologia
- As doses anestésicas (2-4,5 mg/kg IV) são aproximadamente 4-10 vezes superiores
às doses utilizadas para depressão [2]
- As doses anestésicas (2-4,5 mg/kg IV) são aproximadamente 4-10 vezes superiores
Efeitos adversos
Efeitos adversos mais comuns
Neurológico/Psiquiátrico
- Dissociação e efeitos psicodislépticos (>70 % dos pacientes) [67]
- Pode ocorrer com maior frequência com cetamina do que com escetamina. No entanto,
nenhum ensaio clínico de comparação direta entre os dois fármacos foi publicado [68] - Efeito adverso mais comum e principal razão para a descontinuação do tratamento [2,67]
- Inclui alterações perceptivas transitórias, despersonalização,
desrealização, alucinações e reações emergentes - Geralmente tem início durante a infusão e se resolve em 2-4 horas [2,13]
- Pode se manifestar como estados oníricos agradáveis até delirium franco e
comportamento irracional [2] - A intensidade tende a diminuir com as administrações repetidas [31]
- Pode ocorrer com maior frequência com cetamina do que com escetamina. No entanto,
- Reações emergentes (incidência de 12 %)
- Estados confusionais pós-operatórios, agitação e imagens vívidas
durante o período de recuperação [2] - A duração é geralmente de algumas horas, sem efeitos psicológicos residuais conhecidos
decorrentes do uso anestésico - Incidência mais elevada com administração intravenosa e doses maiores
- Pode ser reduzida minimizando-se a estimulação verbal, tátil e visual
durante a recuperação [2]
- Estados confusionais pós-operatórios, agitação e imagens vívidas
- Ansiedade, visão turva, descoordenação motora
- Cefaleia
- Náuseas ou vômitos
Cardiovascular
- Elevação da pressão arterial (frequentemente observada) (incidência de 30-40 %)
[67] - Aumento da frequência cardíaca
- Aumentos médios de 9 batimentos/minuto em até 2 horas após a infusão [69]
- As alterações tipicamente se normalizam em poucas horas após a administração
- Aumento do débito cardíaco e do índice cardíaco [2]
- Decorre dos efeitos simpaticomiméticos da cetamina e da inibição da
recaptação de catecolaminas - Pode aumentar a demanda miocárdica de oxigênio
- Decorre dos efeitos simpaticomiméticos da cetamina e da inibição da
- Outros efeitos: dor torácica, palpitações e sensação de pressão podem ocorrer, mas
tipicamente se resolvem em 90 minutos [67]
Gastrointestinal
- Náuseas e vômitos
Outros efeitos adversos comuns
- Tontura e dificuldades de coordenação
- Aumento da salivação [2]
- Um anticolinérgico antissialorrágico pode ser administrado antes da indução para controlar a hipersalivação
- Diplopia e nistagmo [2]
- Elevação da pressão intraocular [2]
Efeitos adversos graves
- Depressão respiratória e apneia
- Potencial de abuso e dependência
- Substância controlada Schedule III devido ao potencial de abuso [2]
- O potencial aditivo da cetamina pode ser atribuído à sua estrutura química semelhante à da fenciclidina, bem como aos seus efeitos agonistas sobre receptores opioides [67,71]
- Nomes de rua: Special K, K, Kit Kat, Cat Valium, Super Acid, Special La Coke, Purple, Jet e Vitamin K [67,72]
- Dependência física e psicológica pode ocorrer com uso prolongado; tolerância pode se desenvolver com uso repetido.
- Distúrbios renais e urinários (com uso crônico)
- Neurotoxicidade (com uso de longo prazo)
- Estudos em usuários abusivos demonstram efeitos adversos sobre a estrutura cerebral e a função cognitiva [67]
- Hepatotoxicidade (com uso recorrente)
Contraindicações
- Pacientes nos quais uma elevação significativa da pressão arterial representaria risco grave [2]
- Hipersensibilidade conhecida à cetamina ou a qualquer componente da formulação [2]
- Esquizofrenia conhecida ou suspeita (contraindicação absoluta) [73]
Uso em populações especiais
Gravidez
- Não recomendado: estudos em animais demonstram alterações histopatológicas dose-dependentes em órgãos fetais e preocupações com o neurodesenvolvimento [74,75]
- O desenvolvimento cerebral fetal pode ser afetado pelo antagonismo do receptor NMDA.
Amamentação
- A cetamina e seus metabólitos estão presentes no leite materno, com dose infantil relativa de 0,34-0,77 % da dose materna [76,77]
- O uso em dose única (p. ex., procedimentos cirúrgicos) é geralmente considerado aceitável, sem efeitos adversos relatados em lactentes amamentados [78,79]
- Uso repetido/crônico para depressão:
- Dados de segurança limitados disponíveis; uma série de casos com 4 pacientes não evidenciou efeitos adversos [76]
- O fabricante da Escetamina
não recomenda a amamentação durante o tratamento, uma vez que o antagonismo do receptor NMDA afeta o desenvolvimento cerebral acelerado em lactentes [80]
- Monitorar lactentes amamentados quanto a sedação, dificuldades de alimentação e ganho de peso adequado
Comprometimento hepático
- Nenhum ajuste de dose é fornecido na bula do fabricante.
- A cetamina passa por extenso metabolismo hepático.
- Espera-se que a insuficiência hepática reduza a depuração da cetamina, levando ao aumento das concentrações plasmáticas e ao prolongamento da meia-vida de eliminação.
- Disfunção hepatobiliar foi relatada com o uso recorrente ou prolongado de cetamina (p. ex., em cenários de uso indevido/abuso, ou em indicações off-label supervisionadas medicamente, mas não aprovadas, como certos esquemas de dor crônica) [2,81]
Insuficiência renal
- Insuficiência leve a moderada:
- Nenhum ajuste de dose necessário para doses únicas [20]
- Insuficiência grave/doença renal em estágio terminal:
- Nenhum ajuste de dose necessário [82]
- Usar com cautela. Evitar uso prolongado ou monitorar sinais de toxicidade
- Parenteral: os níveis de cetamina podem ser 20 % mais elevados; metabólitos ativos podem se acumular com significado clínico desconhecido [82,83]
- Administração oral (off-label): dados farmacocinéticos limitados; o extenso metabolismo de primeira passagem resulta em concentrações mais elevadas de norcetamina e desidronnorcetamina em comparação com as vias parenterais [54,84]
Obesidade
- Dados limitados. Estratégias de dosagem inconsistentes impedem recomendações universais baseadas em peso [85,86]
- Obesidade classe 1 e 2 (IMC 30-39 kg/m²):
- Utilizar o peso corporal real para a dosagem inicial
- Titular conforme o efeito clínico, conforme necessário
- Obesidade classe 3 (IMC ≥40 kg/m²):
- Utilizar o peso corporal ajustado ou o peso corporal ideal para a dosagem inicial [87]
- Manter o peso de dosagem consistente ao longo do tratamento (não alternar entre cálculos de peso). Monitorar o acúmulo de metabólitos com o uso prolongado.
Idosos
- Nenhum ajuste de dose específico necessário
- Adultos mais velhos metabolizam a cetamina lentamente e necessitam de doses menores.
Nomes comerciais
- EUA: Ketalar
- Canadá: Ketalar
- Outros países/regiões: Calypsol, Inducmina, Kain, Keiran, Ketalar,
Ketanest, Ketamin, Ketamin curamed, Ketamin Inresa, Ketamin sintetica,
Ketamine, Ketamine HCL, Ketamine interpharma, Ketlar, Ketomin, Micro
ketamine, Narkamon, Tekam
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