Em resumo
A escetamina é um antagonista do receptor NMDA administrado por via intranasal para depressão resistente ao tratamento e depressão maior com ideação suicida. Sua principal vantagem clínica é o rápido início do efeito antidepressivo (em até 24 horas), mais veloz que os antidepressivos tradicionais, embora a eficácia a longo prazo permaneça incerta. Devido aos riscos de dissociação, sedação, elevação da pressão arterial e potencial de uso indevido, a escetamina requer administração especializada e monitoramento por meio do programa REMS.
- Quando considerar a adição de escetamina:
- Quando é necessária resposta rápida (início em 24 horas vs. semanas para os antidepressivos tradicionais)
- Para depressão resistente ao tratamento após falha de ≥2 ensaios adequados com antidepressivos
- Como “acelerador de resposta” na fase aguda, enquanto se aguarda o efeito dos antidepressivos orais
- Quando os antidepressivos convencionais não foram tolerados ou não surtiram efeito
- A escetamina pode não ser apropriada quando:
- O paciente não puder comparecer às sessões de tratamento presenciais com monitoramento
- Houver fatores de risco cardiovascular (especialmente hipertensão não controlada)
- Houver história de psicose ou transtornos por uso de substâncias
- Houver comprometimento respiratório
- Houver preocupações com custo ou acessibilidade (requer instalação certificada pelo REMS)
- A manutenção a longo prazo for o objetivo principal (dados de longo prazo limitados)
Farmacodinâmica e mecanismo de ação
- Mecanismo primário: antagonista não competitivo e não seletivo do receptor NMDA [1,2]
- A escetamina (S-enantiômero) possui afinidade pelo receptor NMDA 2-3 vezes maior que a R-cetamina [2,3]
- Liga-se ao sítio de ligação da fenciclidina (PCP) dentro do poro do canal do receptor NMDA, bloqueando o influxo de cálcio induzido pelo glutamato [4]
- Inibe preferencialmente os receptores NMDA em interneurônios GABAérgicos, levando à desinibição e ao aumento do disparo de neurônios excitatórios [5]
- Modulação do receptor AMPA
- Efeitos a jusante sobre a plasticidade cerebral
- Aumenta a liberação de BDNF, o que pode explicar os rápidos efeitos sinaptogênicos e antidepressivos [5,6]
- Ativa a via de sinalização mTOR, levando ao aumento da síntese proteica e à formação de espinhas dendríticas no córtex pré-frontal [8,9]
- Esses efeitos de neuroplasticidade contrastam com os dos antidepressivos convencionais, que requerem semanas para adaptações semelhantes [9]
- Alvos farmacológicos secundários: receptores opioides
- Liga-se aos receptores opioides mu (μ, MOR: receptores opioides mu), kappa (κ) e delta (δ) com baixa afinidade (10-20 vezes menor do que pelos receptores NMDA) [5,6]
- A afinidade pelos receptores kappa e delta é geralmente ainda menor
- O papel das interações com receptores opioides nos efeitos antidepressivos da escetamina permanece debatido, com evidências conflitantes provenientes de estudos com naltrexona e análises genéticas [5,7,10]
- Liga-se aos receptores opioides mu (μ, MOR: receptores opioides mu), kappa (κ) e delta (δ) com baixa afinidade (10-20 vezes menor do que pelos receptores NMDA) [5,6]
- Interações adicionais com receptores
Farmacocinética
Metabolismo
- A escetamina é metabolizada principalmente por oxidação via CYP2B6 e CYP3A4 [1,12]
- Vias secundárias envolvem CYP2C19 e CYP2C9
- Níveis de escetamina potencialmente aumentados por:
- Inibidores de CYP3A4
- Claritromicina, cetoconazol, itraconazol
- Inibidores de CYP2B6
- Ticlopidina
- Inibidores de CYP3A4
- Níveis de escetamina potencialmente reduzidos por:
- Indutores de CYP3A4
- Carbamazepina, rifampicina, Erva-de-São-João.
- Indutores de CYP3A4
- No entanto, o ajuste de dose da escetamina não é necessário em pacientes que fazem uso de inibidor de CYP2B6 ou CYP3A4, ou indutor de CYP3A4 ou CYP2B6 [13]
- Não se espera que a escetamina altere significativamente o metabolismo de outros fármacos por inibição ou indução de enzimas CYP nas doses antidepressivas habituais [1,14]
- Interações medicamentosas:
- Depressores do SNC
- O uso concomitante pode aumentar a sedação
- Recomenda-se monitoramento rigoroso quando utilizada com depressores do SNC (benzodiazepínicos, opioides, álcool) [1]
- Psicoestimulantes e IMAO
- Podem potencializar os efeitos hipertensivos
- É necessário monitoramento rigoroso da pressão arterial com o uso concomitante de psicoestimulantes ou IMAO [1]
- Corticosteroides nasais ou descongestionantes
- Podem reduzir o efeito terapêutico da escetamina intranasal
- Administrar pelo menos 1 hora antes da escetamina nos dias de tratamento [1]
- Depressores do SNC
- Nota: A escetamina pode gerar resultados falso-positivos para metadona em imunoensaios urinários. Recomenda-se teste confirmatório para triagens positivas [1]
Meia-vida
- Escetamina
- Meia-vida da norescetamina (metabólito ativo) é de aproximadamente 8 horas [5]
Formas farmacêuticas
Formas farmacêuticas
- Dispositivo de spray intranasal (Spravato)
- 28 mg por dispositivo (administra dois sprays de 14 mg cada)
Aspectos logísticos
- Requer certificação pelo programa REMS para dispensação
- Deve ser administrado sob supervisão direta de um profissional de saúde
- Aspectos práticos do dispositivo:
- Não preparar o dispositivo antes do uso
- Usar 2 dispositivos (para uma dose de 56 mg) ou 3 dispositivos (para uma dose de 84 mg), com intervalo de repouso de 5 minutos entre o uso de cada dispositivo
- Preparo do paciente [1]
- Evitar alimentos por pelo menos 2 horas antes da administração
- Evitar a ingestão de líquidos por pelo menos 30 minutos antes da administração
- Administrar corticosteroide nasal ou descongestionante (se necessário) pelo menos 1 hora antes da escetamina
- O paciente não deve dirigir no dia da administração
- Monitoramento durante a administração [1]
- Aferir a pressão arterial antes da dose
- Reaferir a pressão arterial aproximadamente 40 minutos após a dose
- Monitorar o estado respiratório (incluindo oximetria de pulso) por pelo menos 2 horas
- O paciente somente pode receber alta se estiver clinicamente estável por pelo menos duas horas após a dose
Indicações
Indicações aprovadas pela FDA
Depressão resistente ao tratamento (TRD)
- A escetamina é indicada para TRD em adultos que não responderam a pelo menos dois ensaios distintos com antidepressivos em dose e duração adequadas no episódio depressivo atual [1,15]
- Aprovada tanto em monoterapia quanto em associação com um antidepressivo oral [1]
- Opção de tratamento de segunda linha como medicação adjuvante para depressão de difícil tratamento, de acordo com as diretrizes mais recentes do CANMAT [16]
- Início de ação:
- Início de ação rápido em até 24 horas, com melhora clínica mais rápida do que a dos antidepressivos tradicionais [17,18]
- Efeito precoce significativo, porém modesto (24 horas): tamanho de efeito de 0,33 [19]
- Alguns autores sugerem que a escetamina pode funcionar como um acelerador de resposta.
- Poderia ser utilizada inicialmente para alcançar uma melhora mais rápida e, em seguida, ser descontinuada após a obtenção de resposta [19]
- Eficácia a longo prazo:
- A eficácia a longo prazo permanece inconclusiva, com evidências de redução dos efeitos ao longo do tempo [17,19,20]
- Achados de curto a médio prazo (evidências de metanálise)
- Declínio progressivo dos tamanhos de efeito: 0,33 às 24 horas → 0,25 na semana 1 → 0,15 na semana 2 → 0,23 na semana 4 [19]
- A maioria dos ensaios (5 de 6) foi negativa na semana 4 para os desfechos primários [19]
- O ensaio de manutenção SUSTAIN-1 evidenciou altas taxas de recaída após a descontinuação, com possíveis efeitos de abstinência contribuindo para as recaídas [19]
- Dados de extensão a longo prazo (estudo SUSTAIN-3):
- Taxas de remissão de 49–50 % em 2 anos (seguimento de 5+ anos, 3.777 pacientes-ano) [21]
- Considerações práticas:
- A maioria dos pacientes (75 % das consultas) necessita de dosagem frequente (semanal ou a cada 2 semanas)
- Levanta questões sobre a sustentabilidade e a viabilidade a longo prazo
- Achados de curto a médio prazo (evidências de metanálise)
- A eficácia a longo prazo permanece inconclusiva, com evidências de redução dos efeitos ao longo do tempo [17,19,20]
- Posologia:
- Fase de indução (semanas 1–4)
- Dose inicial: 56 mg duas vezes ao dia (BID)
- Pode ser aumentada para 84 mg duas vezes ao dia (BID) com base na eficácia e na tolerabilidade
- Fase de manutenção (semana 5 em diante)
- Semanas 5–8: 56 mg ou 84 mg uma vez por semana
- Semana 9 em diante: 56 mg ou 84 mg uma vez por semana ou uma vez a cada 2 semanas
- Utilizar a menor frequência eficaz para manter a resposta ou a remissão [1]
- Avaliar periodicamente o benefício terapêutico para determinar a necessidade de manutenção do tratamento
- Fase de indução (semanas 1–4)
Transtorno depressivo maior (TDM) com ideação ou comportamento suicida agudo
- Indicada para a redução rápida dos sintomas depressivos em adultos com TDM que apresentam ideação suicida com intenção [1,22]
- Utilizada em associação com um antidepressivo oral
- Pode proporcionar alívio agudo dos sintomas enquanto os antidepressivos convencionais atingem seu efeito [17]
- Não substitui a hospitalização quando esta for indicada [1]
- Evidências conflitantes:
- Uma revisão sistemática e metanálise recente não encontrou efeito significativo sobre a suicidalidade em nenhum momento avaliado (tamanho de efeito de 0,10 nos dias 2–5 e de 0,04 na semana 4), colocando em questão essa indicação [19]
- Posologia:
- Dose inicial:
- 84 mg duas vezes ao dia (BID) por 4 semanas
- A dose poderá ser reduzida para 56 mg duas vezes ao dia (BID) com base na tolerabilidade
- Reavaliar a necessidade de manutenção do tratamento com escetamina.
- Seu uso além de 4 semanas não foi sistematicamente avaliado para essa indicação [1]
- Dose inicial:
Usos off-label
Depressão bipolar
- Não recomendada para uso de rotina na depressão bipolar
- Diversas revisões sistemáticas relatam resultados promissores para a cetamina racêmica, com taxas de resposta de 48–55 % e taxas de remissão de 30–50 % [23,24]
- Os dados específicos da escetamina permanecem escassos, pois a maioria das revisões sistemáticas não separa os desfechos por composto
- Cautela devido ao risco teórico de mudança de polaridade do humor em pacientes bipolares [23,24]
Efeitos adversos
Efeitos adversos mais comuns
Neurológicos/psiquiátricos
- Dissociação (28% TRD, 48% TDM com ideação suicida)
- Efeito adverso mais comum e principal motivo de descontinuação do tratamento em TDM com ideação suicida [1,15]
- Pode envolver alterações perceptivas transitórias, despersonalização e desrealização.
- Tipicamente tem início logo após a administração e se resolve em 2 horas; atenuada após administrações repetidas [15,25]
- Taxas mais elevadas relatadas com o uso de escalas estruturadas em avaliações clínicas [1]
- Tontura (22% TRD, 45% TDM com ideação suicida) [1,26]
- Sedação/sonolência (incidência de 6-29%) [1]
- Recomenda-se monitoramento por pelo menos duas horas após a administração, devido ao risco de sedação tardia ou prolongada
- 0,3% a 0,4% dos pacientes tratados com escetamina podem apresentar perda de consciência
- Os pacientes não devem dirigir nem operar máquinas até o dia seguinte após uma noite de sono reparador [1]
- Taxas mais elevadas relatadas com o uso de escalas estruturadas em avaliações clínicas [1]
- Cefaleia (incidência de 19%)
- Disgeusia (alteração do paladar) (incidência de 4-20%)
- Ansiedade (incidência de 10-15%)
- Comprometimento cognitivo (incidência de 11-13%) [26]
- Podem ocorrer déficits cognitivos temporários, tipicamente observados nos primeiros 40 minutos após a dose, com retorno ao nível basal em aproximadamente 2 horas.
- Os efeitos a longo prazo sobre a função cognitiva com uso repetido não estão totalmente caracterizados.
Cardiovasculares
- Elevação da pressão arterial (5%; incluindo hipertensão)
- Características
- Elevações transitórias e dose-dependentes com pico aos 40 minutos após a dose, persistindo por ~4 horas.
- Aumentos típicos: 7-10 mmHg sistólica, 4-6 mmHg diastólica [1]
- 3-19% dos pacientes apresentam aumentos substanciais (≥40 mmHg sistólica e/ou ≥25 mmHg diastólica) nas primeiras 1,5 horas [1]
- Aumentos substanciais podem ocorrer mesmo quando efeitos menores foram observados com doses anteriores [1]
- Monitoramento da pressão arterial obrigatório
- Avaliar a PA antes de cada administração
- Monitorar por pelo menos 2 horas após a dose, com aferição em torno de 40 minutos após a dose
- Continuar o monitoramento até que os valores retornem a níveis aceitáveis [1]
- Crise hipertensiva
- Elevações graves da pressão arterial são raras, porém potencialmente severas, podendo exigir intervenção de emergência
- Contraindicado em pacientes para os quais elevações da PA representem riscos sérios
- Monitoramento intensificado recomendado para pacientes com história de encefalopatia hipertensiva
- Requer atenção especial com uso concomitante de psicoestimulantes ou IMAOs [1]
- Considerar o adiamento do tratamento em pacientes com PA elevada (>140/90 mmHg)
- Usar com cautela em pacientes com outras condições cardiovasculares ou cerebrovasculares
- Características
Gastrointestinais
- Náusea (incidência de 25-32%) [1]
- Efeito adverso gastrointestinal mais comum
- Geralmente transitória, com resolução no mesmo dia e duração mediana inferior a 1 hora
- Pode ser minimizada com jejum de pelo menos 2 horas antes da administração [1]
- Vômitos (incidência de 6-12%) [1]
- Também se resolve tipicamente no mesmo dia
Outros efeitos adversos comuns
- Vertigem (incidência de 3-23%)
- Hipoestesia (incidência de 4%-13%)
- Fadiga (incidência de 4-11%)
- Sensação de embriaguez (incidência de 4-7%)
- Sintomas do trato urinário (polaciúria, disúria, urgência miccional, noctúria) (incidência de 2-3%) [1]
Efeitos adversos graves
- Depressão respiratória
- Risco raro, porém grave, incluindo relatos de parada respiratória [1]
- Monitoramento obrigatório: estado respiratório e oximetria de pulso por ≥2 horas após a dose; alta somente após confirmação de estabilidade clínica [1]
- Risco aumentado: uso concomitante de depressores do SNC e função respiratória comprometida [1]
- Cistite ulcerativa/intersticial
- Casos relatados com uso prolongado de cetamina off-label; raro com escetamina terapêutica (1,1% dos EAs pós-comercialização) [28–30]
- Recomenda-se monitoramento regular dos sintomas urinários e urinálise periódica [16]
- Pensamentos e comportamentos suicidas
- Metanálise recente levantou preocupações sobre óbitos e emergência de suicidalidade durante os ensaios com escetamina [19]
- Dados a longo prazo do SUSTAIN-3: 9 óbitos ao longo de 5 anos (incluindo 1 suicídio), todos considerados pelos investigadores como não relacionados à escetamina [21]
- Monitoramento intensificado é recomendado para todos os pacientes, especialmente durante o início do tratamento e nos ajustes de dose [1]
- Abuso e dependência
- Substância controlada Schedule III devido ao potencial de abuso
- Dependência física e psicológica pode ocorrer [1,31]
- Apesar das preocupações baseadas no histórico da cetamina [32], uma revisão recente da literatura sugere risco mínimo de uso indevido em contextos terapêuticos [33]
- Seleção cuidadosa dos pacientes e monitoramento são necessários, particularmente em pacientes com histórico de transtornos por uso de substâncias
Contraindicações
- Doença vascular aneurismática (incluindo aorta torácica e abdominal,
vasos intracranianos e arteriais periféricos) - Malformação arteriovenosa
- Histórico de hemorragia intracerebral
- Hipersensibilidade conhecida ou reação alérgica à escetamina, cetamina
ou aos excipientes da formulação [1]
Uso em populações especiais
Gravidez
- Não recomendado: estudos em animais demonstram potencial dano fetal, com
dados humanos limitados disponíveis para uso psiquiátrico [1] - O desenvolvimento cerebral fetal pode ser afetado, particularmente no terceiro
trimestre, com base nos achados publicados sobre a cetamina e nos efeitos dos
antagonistas do receptor NMDA; estudos pré-clínicos demonstraram atrasos no
desenvolvimento e comprometimentos neurocomportamentais [1,34] - Dados limitados provenientes de estudos de analgesia em cesarianas são
insuficientes para conclusões sobre efeitos neonatais [35,36]
Amamentação
- A escetamina está presente no leite materno humano [1]
- O fabricante não recomenda a amamentação durante o tratamento,
pois o antagonismo do receptor NMDA afeta o desenvolvimento cerebral
acelerado em lactentes [1]- A janela de vulnerabilidade aos efeitos sobre o neurodesenvolvimento
pode se estender até aproximadamente 3 anos de idade [1]
- A janela de vulnerabilidade aos efeitos sobre o neurodesenvolvimento
Comprometimento hepático
- Comprometimento leve a moderado (Child-Pugh Classe A e B)
- Não há ajustes de dose previstos na bula do fabricante (a escetamina não foi estudada nessa população).
- Pacientes com comprometimento moderado podem necessitar de monitoramento para efeitos adversos por um período mais prolongado após a administração [1]
- Comprometimento grave (Child-Pugh Classe C)
- Uso não recomendado; não estudado nessa população [1]
Comprometimento renal
- Não há ajustes de dose previstos na bula do fabricante
- Dados de estudos limitados disponíveis para pacientes com comprometimento renal
[1]
Idosos
- Eficácia na depressão resistente ao tratamento (DRT) em pacientes geriátricos não
estatisticamente superior ao placebo em 4 semanas [1,37] - Considere o uso de doses iniciais mais baixas (28 mg duas vezes por semana durante 4 semanas)
[37,38]
Nomes comerciais
* EUA: Spravato – Canadá: Spravato – Outros países/regiões:
Spravato
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