Em resumo
A mirtazapina potencializa a neurotransmissão noradrenérgica e serotoninérgica
por meio do antagonismo dos receptores alfa-2 e do bloqueio dos receptores
5-HT2/5-HT3. É particularmente adequada para pacientes deprimidos com insônia,
ansiedade ou diminuição do apetite. Ao contrário dos ISRSs/ISRSNs, a mirtazapina
causa disfunção sexual e efeitos adversos gastrointestinais mínimos. Doses mais
baixas (≤15 mg) são mais sedativas do que doses mais altas.
- Escolha da mirtazapina em detrimento de outros antidepressivos:
- Depressão com insônia proeminente ou apetite reduzido, dado o bloqueio
dos receptores H1 e 5-HT2/3 - Quando a disfunção sexual é uma preocupação (troca de ISRSs/ISRSNs)
- Em pacientes com apetite reduzido ou perda de peso
- Quando os efeitos adversos gastrointestinais limitam o uso de ISRS/ISRSN
- Depressão com insônia proeminente ou apetite reduzido, dado o bloqueio
- Prefira alternativas se:
- Pacientes com obesidade ou síndrome metabólica
- Preocupação com sedação que afeta o funcionamento diurno
- Pacientes com insuficiência hepática
- Histórico de hipotensão ortostática
Farmacodinâmica e mecanismo de ação
- A mirtazapina é um antidepressivo tetracíclico que atua como antagonista
dos autorreceptores e heterorreceptores α2-adrenérgicos pré-sinápticos centrais [1]- Esse mecanismo potencializa tanto a neurotransmissão noradrenérgica
quanto a serotoninérgica - Também foi caracterizada como antidepressivo noradrenérgico e
serotoninérgico específico (NaSSA) [2] - Sem inibição direta da recaptação de serotonina ou norepinefrina
- Esse mecanismo potencializa tanto a neurotransmissão noradrenérgica
- Efeitos serotoninérgicos:
- Antagonista potente dos receptores 5-HT2 e 5-HT3 [1,3]
- A mirtazapina aumenta a neurotransmissão noradrenérgica e a
serotoninérgica mediada por 5-HT1A, apesar de não apresentar afinidade
intrínseca significativa pelos receptores 5-HT1A e 5-HT1B [1,4] - Esse perfil único pode explicar sua baixa taxa de disfunção sexual e
efeitos adversos gastrointestinais em comparação aos ISRSs [5]
- Efeitos anti-histaminérgicos:
- Ligação a receptores adicionais:
Farmacocinética
Metabolismo
- Metabolizada principalmente pelas enzimas CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4 [1,10]
- Níveis de mirtazapina potencialmente aumentados por:
- Níveis de mirtazapina potencialmente reduzidos por:
- Indutores potentes do CYP3A4:
- Tabagismo: reduz as concentrações por indução do CYP1A2 [1]
- Considere aumentar a dose de mirtazapina ao utilizar indutores e
monitore a terapia em pacientes tabagistas
- A mirtazapina deve ser utilizada com cautela em associação a outros
fármacos que prolongam o intervalo QT, como o haloperidol, pois o uso
concomitante pode aumentar o risco de prolongamento do intervalo QT. - O uso concomitante de varfarina com mirtazapina pode resultar em
aumento do INR [1]- Monitore o INR durante o uso concomitante de varfarina
- Agentes serotoninérgicos:
- O uso concomitante requer avaliação cuidadosa.
- Monitore a síndrome serotoninérgica ao associar a outros medicamentos
serotoninérgicos (ISRSs, ISRSNs, triptanos, antidepressivos tricíclicos) - Aplica-se também ao tramadol, triptofano e Erva-de-São-João
- Contraindicada com IMAOs [11]
- É necessário um período de washout de 14 dias após a descontinuação
antes de iniciar um IMAO - É necessário um período de washout de 14 dias após a descontinuação
de um IMAO antes de iniciar a mirtazapina
- É necessário um período de washout de 14 dias após a descontinuação
Meia-vida
- A meia-vida da mirtazapina é de aproximadamente 20-40 horas, com as
mulheres apresentando meias-vidas de eliminação significativamente mais longas
do que os homens [10] - O enantiômero (–) apresenta uma meia-vida de eliminação aproximadamente
duas vezes mais longa do que o enantiômero (+) [1]
Formas farmacêuticas
Formas farmacêuticas
- Liberação imediata:
- Comprimidos
- 7,5 mg, 15 mg (ranhurados), 30 mg (ranhurados), 45 mg
- Genérico, Remeron
- Comprimidos orodispersíveis
- 15 mg, 30 mg, 45 mg
- Genérico, Remeron SolTab
- Considerações sobre a formulação
- Deve permanecer na embalagem blister até o momento do uso
- Não pode ser partido ou triturado
- Contém fenilalanina (componente do aspartame)
- Comprimidos
Indicações
Indicações aprovadas pela FDA
Transtorno depressivo maior
(TDM)
- Opção de tratamento antidepressivo de primeira linha para o TDM [12,13]
- Particularmente eficaz para depressão com distúrbios do sono e sintomas ansiosos, devido ao seu perfil receptor único [6]
- Pode ser uma boa opção para pacientes com apetite reduzido ou perda de peso associada à depressão [6]
- Posologia:
- Dose inicial: 15 mg uma vez ao dia ao deitar (devido às propriedades sedativas) [1]
- Pacientes sensíveis: 7,5 mg diários em pacientes com tendência à ansiedade [14]
- Aumentar a dose em incrementos de 15 mg em intervalos de 1-2 semanas
- Dose-alvo: 15-45 mg/dia
- Dose máxima: 45 mg/dia (embora doses de até 60 mg tenham sido estudadas)
[15]
- Dose inicial: 15 mg uma vez ao dia ao deitar (devido às propriedades sedativas) [1]
Usos off-label
Transtorno de pânico
- Agente alternativo para pacientes sem resposta aos ISRSs [16]
- Dois estudos abertos demonstraram eficácia no transtorno de pânico [17,18]
- Posologia:
- Dose inicial: 15 mg uma vez ao dia ao deitar
- Aumentar em incrementos de 15 mg em intervalos de ≥1 semana
- Dose-alvo: 30 mg/dia (média nos ensaios clínicos)
- Dose máxima: 45 mg uma vez ao dia [19]
Disfunção sexual
associada aos ISRSs
- Metanálise demonstrou taxas significativamente menores em comparação aos ISRSs
[20]
e a outros antidepressivos [21] - Duas estratégias potenciais para o manejo:
- Estratégia 1: substituição por mirtazapina
- Antes da substituição, considerar observação vigilante por 2-8 semanas, pois os efeitos adversos sexuais podem se resolver espontaneamente [21]
- Ao realizar a substituição, utilizar esquema adequado (redução gradual cruzada ao longo de 1-2 semanas ou substituição imediata) [22]
- Iniciar e titular a mirtazapina até a dose terapêutica com base na indicação primária
- Estratégia 2: terapia adjuvante
- Estratégia 1: substituição por mirtazapina
Efeitos adversos
Efeitos adversos comuns
- Sonolência (incidência de 54%)
- Ganho de peso (incidência de 12%)
- Entre os antidepressivos com maior impacto no peso [27]
- Curto prazo (4-12 semanas): ganho médio de 1,74 kg
- Longo prazo (≥4 meses): ganho médio de 2,59 kg
- Impacto substancial a longo prazo:
- Mecanismo: relacionado ao bloqueio anti-histamínico H1 e aos efeitos sobre os receptores 5-HT2C [30]
- Monitorar o peso regularmente, especialmente nos primeiros meses de tratamento
- Considerar antidepressivos alternativos em:
- Pacientes com obesidade ou síndrome metabólica
- Casos em que o ganho de peso possa agravar comorbidades
- Entre os antidepressivos com maior impacto no peso [27]
- Aumento do apetite (incidência de 17%) [1,31]
- Boca seca (incidência de 25%) [1]
- Constipação (incidência de 13%) [1]
- Tontura (incidência de 7%) [1]
- Dislipidemia
- Aumento do colesterol (incidência de 15%) [1]
- Elevação dos triglicerídeos (incidência de 6%)
- Estudos corroboram a hipótese de que a mirtazapina exerce efeitos farmacológicos diretos sobre o metabolismo lipídico, independentemente do ganho de peso [35]
- Considerar monitoramento lipídico basal e periódico
- Hiponatremia (incidência de 3-4%) [36]
Efeitos adversos graves
- Alterações hematológicas
- Agranulocitose e neutropenia grave
- Efeito adverso raro, porém grave
- O início variou de 1 dia a 8 meses após o início do tratamento, com a maioria dos casos ocorrendo dentro do primeiro mês após o início da mirtazapina [38]
- Mecanismo pouco compreendido; as vias propostas envolvem destruição imunomediada de neutrófilos e efeitos tóxicos diretos sobre células precursoras da medula óssea [38,39]
- Monitorar sinais de infecção (febre, dor de garganta, sintomas gripais) [1]
- Descontinuar se houver queda significativa na contagem de leucócitos [1]
- Trombocitopenia imune induzida por fármaco [40,41]
- Não dependente de dose
- O mecanismo imunológico envolve anticorpos dependentes do fármaco que se ligam aos complexos glicoproteicos IIb/IIIa plaquetários [42]
- Agranulocitose e neutropenia grave
- Síndrome serotoninérgica
- O risco aumenta com o uso concomitante de outros fármacos serotoninérgicos
- Também foi raramente relatada em monoterapia em doses terapêuticas [43]
- Alguns clínicos argumentam que o perfil de ligação receptorial da mirtazapina, que não eleva significativamente os níveis sinápticos de serotonina, torna mecanisticamente improvável que o fármaco cause verdadeira toxicidade serotoninérgica, sugerindo que os casos relatados possam representar uma classificação equivocada de outros efeitos adversos [44,45]
- Ter cautela ao combinar mirtazapina com medicamentos serotoninérgicos, especialmente durante o início do tratamento ou ajustes de dose [1]
- Ativação de mania/hipomania
- Prolongamento do intervalo QT
- Síndrome de descontinuação
- ISRSNs, paroxetina e mirtazapina apresentam o maior risco entre os antidepressivos [50]
- Os sintomas podem incluir tontura, náusea, ansiedade e distúrbios do sono [1,51]
- Manifestações raras incluem mania/hipomania induzida pela retirada e prurido [52,53]
- O mecanismo é atribuído à retirada súbita do bloqueio dos receptores 5-HT2/5-HT3; o rebote do receptor H1 pode causar tontura [54]
- Recomenda-se redução gradual da dose para minimizar o risco [1]
Outros efeitos adversos
- Hipotensão ortostática
- Distúrbios do movimento induzidos por fármaco
- Acatisia
- Mais comum em doses mais altas (30 mg/dia) [ [56]; [57,58]
- Doses menores têm sido utilizadas para tratar a acatisia induzida por antipsicóticos, possivelmente pelo bloqueio dos receptores 5-HT2A [59]
- Mecanismo provavelmente relacionado ao bloqueio dos receptores α2-adrenérgicos [57]
- O início varia de imediato (dose única) a tardio (até 20 anos de tratamento) [56]
- Distonia e discinesia
- Síndrome das pernas inquietas (SPI)
- Associada à modulação serotoninérgica [62]
- Acatisia
Uso em populações especiais
Gravidez
- Segurança no primeiro trimestre
- Complicações na gravidez
- Possível aumento do risco de parto prematuro (13% vs. 2% nos controles) [65]
- Nenhum aumento no risco de:
- Adaptação neonatal
Amamentação
- A mirtazapina está presente no leite materno [1,70]
- Geralmente considerada aceitável durante a amamentação devido à exposição mínima do lactente [71]
- Os lactentes amamentados devem ser monitorados quanto a [71]
- Sedação
- Padrões alimentares inadequados.
- Adequação do ganho de peso.
- Desenvolvimento
- Ao iniciar tratamento antidepressivo em pacientes sem tratamento prévio:
Insuficiência hepática
- A mirtazapina deve ser usada com cautela em pacientes com função hepática comprometida [1]
- Cirrose leve a moderada (Child-Pugh Classe A/B)
- Child-Pugh Classe C [75]
- Considerar agentes alternativos
- Se o uso for necessário:
- Iniciar com 50% da dose habitual
- Dose máxima: 30 mg/dia
- Monitoramento rigoroso é indispensável
Insuficiência renal
- ClCr ≥30 mL/minuto [1]
- Ajuste de dose não necessário
- ClCr <30 mL/minuto e hemodiálise/diálise peritoneal [1,76]
- Inicial: 7,5 a 15 mg uma vez ao dia
- Titular lentamente com monitoramento rigoroso
- Depuração reduzida em ~50% na insuficiência grave
Idosos
- Considerar doses iniciais mais baixas (7,5 mg uma vez ao dia) [1]
- Depuração reduzida (40% menor em homens idosos e 10% menor em
mulheres idosas) [1]
- Depuração reduzida (40% menor em homens idosos e 10% menor em
- Pacientes idosos podem apresentar risco aumentado de hiponatremia com
mirtazapina, embora a incidência seja menor em comparação com outros
antidepressivos [1,37]
Pacientes com
fenilcetonúria
- Os comprimidos orodispersíveis de mirtazapina (Remeron SolTab) contêm
fenilalanina (proveniente do aspartame) [1]
Nomes comerciais
- EUA: Remeron, Remeron SolTab
- Canadá: APO‐Mirtazapina, Auro‐Mirtazapina, Auro‐Mirtazapina OD,
MYLAN‐Mirtazapina, NRA‐Mirtazapina, PMS‐Mirtazapina, PRO‐Mirtazapina,
Remeron, Remeron RD, SANDOZ Mirtazapina, TEVA‐Mirtazapina - Outros países/regiões: Actizipine, ADCO Mirteron, Alpreak, Amirel,
Amiron, Aprimertaz, Arintapin, Auromirta oro, Aurozapine, Avanza,
Bilanz, Calixta, Ciblex, Combar, Comenter, Contrelmin, Conalpin,
Depreram, Dinertone, Deprezapina, Divaril, Elaxine, Esprital, Exania,
Epilfarmo, Farmapina, Itazpam, Jeta, Jewell, Kang duo ning, M zap,
Matiz, Maz, Mazipine, Melinton, Mira, Miramind, Mirap, Miradep, Miraz,
Mirazagen, Mirazep, Mirdep, Mirfast, Miro, Miron, Mirnite, Mirpine,
Mirsol, Milta, Milta od, Mipine, Mirt, Mirtabene, Mirtachem, Mirtalab,
Mirtalich, Mirtagen, Mirtagamma, Mirtamerck, Mirtamylan, Mirtamor,
Mirtan, Mirtapax, Mirtaril, Mirtatsapiini ennapharma, Mirtatsapiini
Teva, Mirtastad, Mirtastadin, Mirtawin, Mirtax, Mirtel, Mitaprex,
Mitapin, Mitocent, Mitpin, Mitraford, Mitrazac, Mzapine, Mirzaten,
Mirzaten Q Tab, Mirzagen, Mirastad, Multapine, Mirzentac, Mirzentac
od, Nasdep, Noxibel, Ociples, Ociplos, Odonazin, Orzap, Pai di sheng,
Psidep, Rapine, Ramizipine, Rapizapine, Rejoy, Reflex, Remedrint,
Remeron, Remergil, Remirta, Remirta oro, Remeron soltab, Rezam, Redepra,
Remixil, Ramure, Saxib, Segmir, Shakes, Sypine, Sinmaron, Smilon,
Tazepin, Tazamel, Tasomin, Terladep, Tazip, Tizapine, Trimazimyl, U
Mirtaron, U-Zepine, Valdren, Velorin OD, Vastat, Vastat flas, Zapsy,
Zania, Zatimar, Zemer, Zapimert, Zapex, Zestat, Zimvaken, Zispin,
Zismirt, Zispin soltab, Zulin, Zuleptan, Zamir 15, Zamir 30, Zymron,
Zipdep, Zapmir
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