Em resumo
A vortioxetina combina a inibição da recaptação de serotonina com a modulação direta de múltiplos receptores serotoninérgicos, oferecendo potenciais vantagens para pacientes com sintomas cognitivos da depressão. Sua principal vantagem clínica parece ser o perfil favorável de tolerabilidade, particularmente no que diz respeito à disfunção sexual e aos sintomas de descontinuação.
- Escolha da vortioxetina em detrimento de outros antidepressivos:
- Preferida para pacientes com sintomas cognitivos proeminentes da depressão
- Menor risco de disfunção sexual em comparação aos ISRSs
- Sintomas de descontinuação mínimos devido à meia-vida longa
- Baixo risco de interações medicamentosas (exceto com inibidores/indutores do CYP2D6)
- Considere alternativas quando:
- Pacientes sensíveis a efeitos adversos gastrointestinais (altas taxas de náusea)
- Tratamento de transtornos de ansiedade (evidências insuficientes para TAG)
- O custo for uma preocupação (medicamento de marca mais recente)
- Uso concomitante de inibidores/indutores potentes do CYP2D6
Farmacodinâmica e mecanismo de ação
- Mecanismo multimodal que combina inibição da recaptação de serotonina com modulação direta dos receptores serotoninérgicos [1]
- Mecanismo primário: inibição potente da recaptação de serotonina por meio do bloqueio do SERT [2]
- Atividade direta em receptores [2,3]
- Agonista: receptor 5-HT1A
- Agonista parcial: receptor 5-HT1B
- Antagonista: receptores 5-HT1D, 5-HT3, 5-HT7
- Achados pré-clínicos e potenciais implicações
- Embora o perfil de ligação aos receptores da vortioxetina a distinga dos ISRSs tradicionais, a relevância clínica dessas diferenças farmacológicas continua sendo investigada [2].
- Agonismo em 5-HT1A
- Antagonismo em 5-HT3
- Pode potencializar os efeitos ansiolíticos e antidepressivos [2]
- Antagonismo em 5-HT7
- Agonismo parcial combinado em 5-HT1B e inibição do SERT
- Aumento dos níveis de serotonina no córtex pré-frontal e incremento do disparo dos neurônios serotoninérgicos foram descritos em modelos animais [6].
Farmacocinética
Metabolismo
-
Metabolizada principalmente por oxidação via CYP2D6 [3]
-
Vias secundárias envolvem outras isoenzimas do CYP450 (CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, etc).
-
Metabolismo pelo CYP2D6
- O status de metabolizador do CYP2D6 afeta as concentrações plasmáticas
- Metabolizadores lentos apresentam concentrações plasmáticas aproximadamente o dobro das observadas em metabolizadores extensivos.
- A dose máxima recomendada para metabolizadores lentos do CYP2D6 é de 10 mg/dia [3]
-
Níveis de vortioxetina aumentados por
- Inibidores potentes do CYP2D6 (bupropiona, fluoxetina, paroxetina, quinidina)
- Reduzir a dose de vortioxetina em 50 %
- Retornar à dose original quando o inibidor for descontinuado
- Inibidores potentes do CYP2D6 (bupropiona, fluoxetina, paroxetina, quinidina)
-
Níveis de vortioxetina reduzidos por
- Indutores potentes do CYP (rifampicina, carbamazepina, fenitoína)
- Considerar o aumento da dose de vortioxetina
- A dose máxima não deve exceder 3 vezes a dose original
- Retornar à dose original dentro de 14 dias após a descontinuação do indutor [7]
- Indutores potentes do CYP (rifampicina, carbamazepina, fenitoína)
-
Agentes serotoninérgicos
- Monitorar a ocorrência de síndrome serotoninérgica com outros medicamentos serotoninérgicos (ISRSs, ISRSNs, triptanos, antidepressivos tricíclicos).
- Aplicável também ao tramadol, triptofano e erva-de-são-joão
-
Contraindicada com IMAOs [3]
- Devido à longa meia-vida da vortioxetina, é necessário um período de washout de 21 dias após sua descontinuação antes de iniciar um IMAO.
- É necessário um período de washout de 14 dias após a descontinuação de um IMAO antes de iniciar a vortioxetina.
Meia-vida
- A meia-vida da vortioxetina é de aproximadamente 66 horas.
Resultados falso-positivos em testes toxicológicos
- A vortioxetina pode provocar resultados falso-positivos para metadona em imunoensaios urinários [3]
- Recomenda-se a confirmação por métodos cromatográficos para resultados positivos.
Formas farmacêuticas
Formas farmacêuticas
- Liberação imediata:
- Comprimidos revestidos com película
- 5 mg, 10 mg, 20 mg
- Trintellix
- Comprimidos revestidos com película
- Considerações sobre a formulação
- Os comprimidos podem ser administrados com ou sem alimentos, pela manhã ou ao deitar.
Indicações
Indicações aprovadas pela FDA
Transtorno depressivo maior
- Opção de tratamento antidepressivo de primeira linha para o transtorno depressivo maior (TDM), com base em seu perfil de eficácia e tolerabilidade favorável [8,9]
- Apresenta vantagens sobre outros antidepressivos quando se consideram simultaneamente eficácia e aceitabilidade em metanálises de rede [10]
- Efeitos cognitivos:
- A bula inclui dados que demonstram melhora na velocidade de processamento cognitivo (avaliada pelo Digit Symbol Substitution Test)
- Apesar de ter buscado aprovação regulatória separada, a vortioxetina não foi aprovada para os sintomas cognitivos da depressão como indicação independente.
- Pode ser particularmente benéfica para pacientes com sintomas cognitivos (dificuldades de concentração, memória e funcionamento executivo) e declínio cognitivo relacionado à idade [11,12]
- Revisão sistemática recente relata eficácia superior em comparação aos ISRSs [13]
- Metade a dois terços do efeito observado da vortioxetina sobre a melhora cognitiva constituem um efeito direto sobre a própria cognição, e não uma consequência da melhora dos sintomas depressivos.
- Posologia:
- Dose inicial: 10 mg uma vez ao dia
- Pacientes sensíveis: iniciar com 5 mg uma vez ao dia em pacientes que apresentem náusea ou que não tolerem doses mais elevadas
- Dose-alvo: 20 mg/dia
- Dose máxima:
- População geral: 20 mg/dia
- Metabolizadores lentos do CYP2D6: 10 mg/dia [3]
- Pode ser administrada de dia ou à noite, independentemente da ingestão de alimentos
- Dose inicial: 10 mg uma vez ao dia
Usos off-label
Transtorno de ansiedade generalizada
- As evidências não sustentam o uso da vortioxetina no transtorno de ansiedade generalizada (TAG) [14,15]
Transtorno obsessivo-compulsivo
- Não existem estudos duplo-cegos que investiguem a eficácia da vortioxetina no transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) [16]
- No entanto, relatos de caso indicam o potencial papel da vortioxetina em pacientes deprimidos com sintomas obsessivos [17], ou em pacientes com TOC inadequados para o uso de antidepressivos tricíclicos (ADT) ou sem resposta aos ISRSs [18,19].
Efeitos adversos
Efeitos adversos mais comuns
Gastrointestinal
- Náuseas (incidência de 21-32%)
- Efeito adverso mais comum que leva à descontinuação
- Geralmente ocorre na primeira semana, com 15-20% dos pacientes apresentando náuseas após 1-2 dias de tratamento [3].
- Dose-dependente: aproximadamente 10% ainda apresentam náuseas ao final do tratamento com doses de 10-20 mg/dia
- Podem ser minimizadas tomando o medicamento com alimentos
- Diarreia (incidência de 7-10%)
- Boca seca (incidência de 7%)
- Constipação (incidência de 3-6%)
- Vômitos (incidência de 3-6%)
Outros efeitos adversos comuns
- Síndrome de descontinuação
- Risco menor em comparação com outros antidepressivos, devido à meia-vida de 66 horas da vortioxetina [20,21]
- Ensaios clínicos e dados observacionais sugerem baixa incidência e/ou semelhante ao placebo [21,22]
- Para doses de 15-20 mg/dia, recomenda-se a redução para 10 mg/dia durante uma semana antes da descontinuação [3]
- Disfunção sexual induzida por antidepressivos
- Taxas de disfunção sexual menores em comparação com outros antidepressivos
[21,23]- No entanto, o relato espontâneo provavelmente subestima a prevalência real [24]
- Embora o efeito seja dose-dependente, as taxas de disfunção sexual emergentes do tratamento permanecem comparáveis ao placebo [25]
- Pode melhorar a função sexual em pacientes que estão sendo transferidos de antidepressivos de alto risco (p. ex., citalopram, paroxetina ou sertralina) [23]
- Considerar doses menores para pacientes preocupados com efeitos adversos sexuais
- Utilizar instrumentos de avaliação estruturados, como a ASEX, em vez de depender do relato espontâneo
- Monitorar os efeitos dose-dependentes
- Taxas de disfunção sexual menores em comparação com outros antidepressivos
- Tontura (incidência de 6-9%)
- Sonhos anormais (incidência de 2-3%)
- Prurido (incidência de 2-3%)
Efeitos adversos graves
- Síndrome serotoninérgica
- Risco de sangramento
- Antidepressivos serotoninérgicos (ISRS, ISRSN) podem aumentar o risco de sangramento, particularmente com o uso concomitante de AINEs, antiplaquetários ou anticoagulantes.
- A vortioxetina pode compartilhar esse risco, embora as evidências atuais sejam limitadas
- Em voluntários saudáveis, a coadministração com varfarina ou ácido acetilsalicílico não alterou os parâmetros de coagulação [27].
- Os dados clínicos em populações com depressão permanecem escassos; monitorar atentamente quando combinada com anticoagulantes, especialmente no início do tratamento [28].
- Hiponatremia
- A terapia antidepressiva pode precipitar SIADH e hiponatremia clinicamente significativa.
- Classificação de risco [29]:
- Cautela especial em pacientes idosos, pacientes em uso de diuréticos ou que apresentem depleção de volume por outros motivos
Uso em populações especiais
Gravidez
- Segurança no primeiro trimestre
- Estudos reprodutivos em animais com vortioxetina não evidenciam aumento do risco de malformações congênitas durante a gravidez.
- Dados humanos limitados provenientes de uma série de casos com 17 exposições no primeiro trimestre foram relatados [33]
- Complicações gestacionais
- A exposição no final da gravidez pode estar associada a [3]
- Síndrome de adaptação neonatal
- Hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (HPPRN)
- Semelhante a outros antidepressivos serotoninérgicos
- A exposição no final da gravidez pode estar associada a [3]
Amamentação
- A vortioxetina está presente no leite materno.
- A bula da FDA observa a ausência de dados sobre os efeitos em lactentes amamentados e sobre a produção de leite [3]
- Os relatos de caso disponíveis sugerem exposição mínima do lactente, porém com poucos casos e dados de acompanhamento limitados [34]
- Dose relativa para o lactente: 1,1-1,7% da dose materna
- Com base em dados de apenas 3 mulheres em uso de 10-20 mg/dia
- Um relato de caso adicional descreve amamentação bem-sucedida por um ano durante o uso do medicamento [33]
- Nenhuma informação de acompanhamento fornecida sobre os desfechos do lactente
- Os lactentes amamentados devem ser monitorados quanto a
- Sedação
- Padrões inadequados de alimentação
- Adequação do ganho de peso
- Desenvolvimento
Insuficiência hepática
- Não é necessário ajuste de dose
Insuficiência renal
- Não é necessário ajuste de dose
Idosos
- Nenhum ajuste de dose é recomendado [3]
- Dose inicial de 5 mg/dia é recomendada [35]
- Cautela com doses >10 mg/dia devido a
- Maior risco de hiponatremia
- Exposição mais elevada (até 27%) em comparação com adultos mais jovens
Obesidade
- A meia-vida de eliminação média é prolongada em 48% em pacientes com IMC ≥35 kg/m² em comparação com IMC normal
- Considerar período de washout estendido ao realizar troca para IMAOs em pacientes com obesidade [36]
Nomes comerciais
- EUA: Trintellix
- Canadá: Trintellix
- Outros países/regiões: Acsodix, Brintellix, Brivor, Depratiox,
Fonksera, Kelac, Lupivor, Procetina, Torvox, Trivoxetin, Trintogen,
Valquir, Vantaxa, Vectax, Vipca, Vormind, Vorpix, Vorsero, Vortica,
Vortidif, Vortiox, Vortiray, Vorxetil, Voxigain, Voxitin, Vorellix,
Vivirum, Vorti, Vorasan, Vurtuoso, Xomet
Referências
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