Guia prático da fluoxetina: farmacologia, indicações, diretrizes de dosagem e efeitos adversos

Em resumo

• Farmacodinâmica:
  • A fluoxetina inibe potentemente o transportador de serotonina (SERT).
  • Em doses mais elevadas, também atua como antagonista nos receptores 5HT2C, o que pode contribuir para suas propriedades ativadoras.
• Usos clínicos:
  • A fluoxetina é aprovada pela FDA para o tratamento do transtorno depressivo maior, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno do pânico e bulimia nervosa.
  • Também é utilizada off-label para o tratamento de comportamentos repetitivos no transtorno do espectro autista.
• Características particulares:
  • A fluoxetina apresenta meia-vida longa de 2-4 dias (o metabólito norfluoxetina possui meia-vida de 7-14 dias).

Farmacodinâmica e mecanismo de ação

• Estudos em animais revelam que:
  • A fluoxetina inibe a proteína transportadora de serotonina (SERT).
    • A fluoxetina é um potente inibidor da recaptação de serotonina.
  • Em concentrações mais elevadas, a fluoxetina inibe os receptores 5HT2C. ¹
    • Isso pode mediar o aumento de norepinefrina e dopamina sinápticas no córtex pré-frontal. ²
• Potenciais implicações clínicas:
  • Acredita-se que o antagonismo dos receptores 5HT2C contribua para as propriedades ativadoras da fluoxetina.

Farmacocinética

Meia-vida

• Meia-vida da fluoxetina: 2-4 dias
  • Meia-vida da norfluoxetina (metabólito ativo): 7-14 dias
• Benefícios de uma meia-vida longa:
  • Os pacientes têm menor probabilidade de apresentar sintomas de descontinuação serotoninérgica após uma dose esquecida ou ao interromper o tratamento. ³
• Considerações prescritivas relacionadas à meia-vida longa:
  • Os efeitos das alterações de dose não serão totalmente refletidos por várias semanas.
  • Caso seja necessário mudar um paciente de fluoxetina para um IMAO, é preciso aguardar um período de washout mais prolongado antes de iniciar o IMAO. Recomenda-se geralmente aguardar 5 semanas.⁴
  • A fluoxetina de liberação retardada semanal de 90 mg resulta em níveis plasmáticos semelhantes aos de 10-20 mg diários. ⁵

Efeitos sobre o CYP2D6

• A fluoxetina inibe a atividade do CYP2D6.
  • Isso pode fazer com que indivíduos com atividade metabólica normal do CYP2D6 se comportem como metabolizadores lentos.
  • A fluoxetina pode elevar os níveis de pimozida e tioridazina.

Formas farmacêuticas

• Prozac e fluoxetina genérica ⁶
  • Pulvules (cápsulas de gelatina da marca Lilly):
    • 10 mg
    • 20 mg
    • 40 mg
  • Cápsulas (genérico):
    • 10 mg
    • 20 mg
    • 40 mg
  • Comprimidos (genérico):
    • 10 mg
    • 20 mg
    • 60 mg.
  • Cápsulas de liberação retardada (genérico):
    • 90 mg
  • Solução oral (genérico):
    • 20 mg/5 mL
• Symbyax [^Symbyax]
  • Cápsulas:
    • 25 mg/3 mg (fluoxetina/olanzapina)
    • 25 mg/6 mg (fluoxetina/olanzapina)

Indicações

Indicações aprovadas pela FDA e posologia

Visão geral

• Transtornos do humor:
  • Transtorno depressivo maior
  • Depressão bipolar (como combinação olanzapina/fluoxetina, Symbyax)
  • Depressão resistente ao tratamento (como combinação olanzapina/fluoxetina, Symbyax)
• Transtornos de ansiedade:
  • Transtorno de pânico
  • TOC
• A fluoxetina é o único antidepressivo aprovado para o tratamento da bulimia.

Transtorno depressivo maior

• Adultos
  • Dose inicial:
    • Iniciar com 20 mg/dia por via oral pela manhã.
  • Aumentos de dose:
    • Considerar aumento da dose após algumas semanas caso não seja observada melhora clínica suficiente.
      • Administrar doses acima de 20 mg/dia uma vez ao dia pela manhã ou duas vezes ao dia (BID) (isto é, manhã e meio-dia).
    • Dose máxima: 80 mg/dia.
• Pediátrico (crianças e adolescentes):
  • A fluoxetina é o medicamento de primeira linha recomendado para depressão em crianças e adolescentes. ⁷
  • Iniciar com 10 ou 20 mg/dia.
  • Após 1 semana com 10 mg/dia, aumentar a dose para 20 mg/dia.
    • No entanto, devido aos níveis plasmáticos mais elevados em crianças de menor peso, a dose inicial e a dose-alvo nesse grupo podem ser de 10 mg/dia.
    • Considerar aumento da dose para 20 mg/dia após algumas semanas caso não seja observada melhora clínica suficiente.

Transtorno obsessivo-compulsivo

• Adultos
  • Dose inicial:
    • Iniciar com 20 mg/dia por via oral pela manhã.
  • Aumentos de dose:
    • Pode ser necessário pelo menos 5 semanas de tratamento para que o efeito terapêutico completo seja alcançado.
    • Se não houver melhora clínica suficiente após algumas semanas, considerar aumento da dose.
    • Administrar doses acima de 20 mg/dia uma vez ao dia pela manhã ou duas vezes ao dia (BID) (isto é, manhã e meio-dia).
  • Faixa de dose:
    • Recomenda-se uma faixa de dose de 20 a 60 mg/dia.
    • Dose máxima:
      • A dose máxima não deve exceder 80 mg/dia.
  • Pediátrico (crianças e adolescentes)
    • Em adolescentes e crianças de maior peso:
      • Iniciar o tratamento com dose de 10 mg/dia.
      • Após 2 semanas, aumentar a dose para 20 mg/dia.
      • Faixa de dose: 20 a 60 mg/dia.
    • Em crianças de menor peso:
      • Iniciar o tratamento com dose de 10 mg/dia.
      • Faixa de dose: 20 a 30 mg/dia.

Transtorno de pânico

• Dose inicial:
  • Iniciar com 10 mg/dia.
• Aumentos de dose:
  • Após uma semana, aumentar a dose para 20 mg/dia.
• Faixa de dose: 10 a 60 mg/dia.
• Dose máxima: 60 mg/dia
  • A dose administrada com maior frequência nos 2 ensaios clínicos de dose flexível foi de 20 mg/dia.

Bulimia nervosa

• A resposta precoce (às 3 semanas) é um forte preditor de resposta geral.⁸
• Dose inicial:
  • 60 mg/dia pela manhã.
  • Para alguns pacientes, pode ser aconselhável realizar uma titulação gradual até essa dose-alvo ao longo de alguns dias.
• Faixa de dose:
  • 60 mg/dia
• Dose máxima:
  • Doses de fluoxetina acima de 60 mg/dia não foram sistematicamente estudadas em pacientes com bulimia.

Depressão bipolar (como Symbyax)

• A combinação olanzapina/fluoxetina é recomendada pelas diretrizes do NICE, juntamente com a quetiapina, como tratamento de primeira linha para depressão bipolar em jovens e adultos. ⁹
  • O perfil de efeitos adversos bem conhecido da olanzapina limita seu uso.
• Em mercados onde o Symbyax não está disponível, a combinação de olanzapina e fluoxetina (p. ex., 5/20 mg ou 10/40 mg) pode produzir os mesmos efeitos. ¹⁰
• Adultos
  • Horário: uma vez ao dia, à noite.
  • Dose inicial:
    • Iniciar com a cápsula de olanzapina 6 mg/fluoxetina 25 mg.
  • Dose máxima: olanzapina 12 mg/fluoxetina 50 mg uma vez ao dia.
• Crianças e adolescentes (10-17 anos de idade)
  • Horário: uma vez ao dia, à noite.
  • Dose inicial:
    • Olanzapina 3 mg/fluoxetina 25 mg
  • Dose máxima:
    • Olanzapina 12 mg/fluoxetina 50 mg

Depressão resistente ao tratamento (como Symbyax)

• Adultos
  • Horário: uma vez ao dia, à noite.
  • Dose inicial:
    • Iniciar com a cápsula de olanzapina 6 mg/fluoxetina 25 mg.
  • Dose máxima: olanzapina 12 mg/fluoxetina 50 mg uma vez ao dia.

Usos off-label

Comportamentos repetitivos no TEA

• Em geral, doses muito menores de fluoxetina são necessárias para tratar comportamentos repetitivos em pacientes com TEA do que as utilizadas no tratamento da depressão. ¹¹
• Utilizar preparação líquida e iniciar na menor dose possível, monitorando os efeitos adversos.
• Posologia:
  • 2,5 mg/dia durante 1 semana
    • 2,5 mg = 0,625 mL, o que é difícil de medir com precisão.
  • Seguir com esquema de titulação flexível de 0,8 mg/kg/dia.
    • Semana 2: 0,3 mg/kg
    • Semana 3: 0,5 mg/kg/dia
    • 0,8 mg/kg/dia subsequentemente

TEPT

• As evidências gerais são inconclusivas quanto à eficácia da fluoxetina para o TEPT, especialmente em veteranos. Os resultados dos ensaios controlados por placebo são divergentes. ¹²

Transtorno de ansiedade social

• Todos os ISRS são provavelmente eficazes para o transtorno de ansiedade social, embora alguns apresentem evidências de suporte mais robustas. ¹³
• A fluoxetina pode ter alguma eficácia no tratamento do transtorno de ansiedade social, mas os resultados parecem menos consistentes do que os de outros ISRS. ¹⁴

Efeitos adversos

Efeitos adversos mais comuns

• Náusea, diarreia
• Sintomas de ativação
  • Nervosismo
  • Insônia
• Sintomas do sono:
  • Insônia
  • Sonhos anormais
• Anorexia
  • Monitorar a perda de peso significativa, especialmente em pacientes com baixo peso ou com diagnóstico de bulimia nervosa.
• Sudorese excessiva induzida por antidepressivos (ADIES): ^{15 16}
  • Efeito adverso dose-dependente
  • Se a redução da dose do antidepressivo for clinicamente viável, essa medida deve ser tentada.
  • A troca por outro antidepressivo pode ser eficaz.
  • Adição de outro medicamento (um “antídoto”):
    • Quando a redução de dose ou a troca do antidepressivo não são opções viáveis.
    • Evidências de qualidade razoável apoiam o uso de terazosina (um bloqueador adrenérgico alfa-1).
• Tremor
• Disfunção sexual: ¹⁷
  • Diminuição da libido: incidência de até 4 %
  • Não há relatos específicos de incidência de impotência, disfunção erétil, ejaculação retardada ou anorgasmia.
  • “Drug holidays” não são eficazes para a fluoxetina. ¹⁸
• Cefaleia
• Exantema

Efeitos adversos graves, porém raros

• Hiponatremia, principalmente em idosos.
• Sangramento gastrointestinal, especialmente quando associado a AINEs como ibuprofeno.

Uso em populações especiais

Amamentação

• A quantidade média de fármaco no leite materno é maior com a fluoxetina do que com a maioria dos outros ISRSs
• Agentes com menor excreção no leite materno podem ser uma opção mais adequada, especialmente durante a amamentação de recém-nascidos ou prematuros. ¹⁹
• A amamentação deve ser interrompida?
  • Se a fluoxetina for necessária para a mãe, isso não é motivo para descontinuar a amamentação.
• A fluoxetina deve ser substituída durante a amamentação?
  • Se a mãe estava tomando fluoxetina durante a gestação ou se outros antidepressivos se mostraram ineficazes, a maioria dos especialistas desaconselha a troca de medicamento durante a amamentação.

Insuficiência hepática

• A insuficiência hepática pode aumentar as meias-vidas da fluoxetina e da norfluoxetina. ²⁰
  • Podem ser necessárias muitas semanas para atingir os níveis séricos em estado de equilíbrio.
  • O uso da fluoxetina nessa população é complexo.
• Caso a fluoxetina seja administrada a pacientes com hepatopatia: ²¹
  • considerar uma redução de dose de pelo menos 50 %, ou
  • considerar a administração em dias alternados.

Insuficiência renal

• TFG 20–50 mL/min: doses como na função renal normal.
• TFG <20 mL/min:
  • usar dose baixa, ou
  • usar administração em dias alternados e aumentar conforme a resposta

Nomes comerciais

• Outros nomes comerciais (alguns podem estar descontinuados): Prozac Weekly (descontinuado), Sarafem (descontinuado), Rapiflux (descontinuado), Selfemra (descontinuado), Fluctin, Fluctine, Fluoxétine Lilly, Fluoxétine RPG Prozac, Fontex, Ladose.

Referências

1. Pälvimäki, E. P., Roth, B. L., Majasuo, H., Laakso, A., Kuoppamäki, M., Syvälahti, E., & Hietala, J. (1996). Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with the serotonin 5-HT2c receptor. Psychopharmacology, 126(3), 234–240. ↩︎.
2. Bymaster, F. P., Zhang, W., Carter, P. A., Shaw, J., Chernet, E., Phebus, L., Wong, D. T., & Perry, K. W. (2002). Fluoxetine, but not other selective serotonin uptake inhibitors, increases norepinephrine and dopamine extracellular levels in prefrontal cortex. Psychopharmacology, 160(4), 353–361. ↩︎.
3. Puzantian, T., Carlat, D. (2020). Medication Fact Book for Psychiatric Practice, Fifth Edition. United States: Carlat Publishing, LLC.↩︎
4. Eli Lilly and Company. (2023). Prozac (fluoxetine hydrochloride) capsules for oral use. Retrieved September 7, 2023, from ↩︎.
5. Procyshyn,R. M., Bezchlibnyk-Butler, K. Z., & Kim, D. D. (Eds.). (2023). Clinical handbook of psychotropic drugs (25th edition). Hogrefe Publishing.↩︎
6. Eli Lilly and Company. (2023). Prozac (fluoxetine hydrochloride) capsules for oral use. Retrieved September 7, 2023, from ↩︎.
7. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Depression in children and young people: identification and management. NICE Guideline [NG134]. 2019; .↩︎.
8. Sysko, R., Sha, N., Wang, Y., Duan, N., & Walsh, B. T. (2010). Early response to antidepressant treatment in bulimia nervosa. Psychological medicine, 40(6), 999–1005. ↩︎.
9. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Depression in children and young people: identification and management. NICE Guideline [NG134]. 2019; .↩︎.
10. Taylor, D. M., Barnes, T. R. E., & Young, A. H. (2021). The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry (14th ed.). Wiley-Blackwell.↩︎
11. Taylor, D. M., Barnes, T. R. E., & Young, A. H. (2021). The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry (14th ed.). Wiley-Blackwell.↩︎
12. Bajor, L. A., Balsara, C., & Osser, D. N. (2022). An evidence-based approach to psychopharmacology for posttraumatic stress disorder (PTSD) – 2022 update. Psychiatry Research, 317, 114840. ↩︎.
13. Osser, D. (2020). Social Anxiety Disorder algorithm. Psychopharm. Mobi. ↩︎.
14. Blanco, C., Bragdon, L. B., Schneier, F. R., & Liebowitz, M. R. (2013). The evidence-based pharmacotherapy of social anxiety disorder. International Journal of Neuropsychopharmacology, 16(1), 235-249. ↩︎.
15. Thompson, S., Compton, L., Chen, J.-L., & Fang, M.-L. (2021). Pharmacologic Treatment of Antidepressant-Induced Excessive Sweating: A Systematic Review. Archives of Clinical Psychiatry (São Paulo), 48, 57-65. .↩︎.
16. Mago, Rajnish. (Accesed 2023, September 6). Antidepressant-induced excessive sweating (ADIES) or hyperhidrosis: Management. ↩︎.
17. Joseph F. Goldberg, M.D., M.S., Carrie L. Ernst, M.D.. (2018). Managing the Side Effects of Psychotropic Medications. American Psychiatric Association Publishing. ↩︎.
18. Rothschild A. J. (1995). Selective serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction: efficacy of a drug holiday. The American journal of psychiatry, 152(10), 1514–1516. ↩︎.
19. Drugs and Lactation Database (LactMed®) [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Child Health and Human Development; 2006-. Fluoxetine. [Updated 2023 Aug 15]. Available from: ↩︎.
20. Eli Lilly and Company. (2023). Prozac (fluoxetine hydrochloride) capsules for oral use. Retrieved September 7, 2023, from ↩︎.
21. Taylor, D. M., Barnes, T. R. E., & Young, A. H. (2021). The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry (14th ed.). Wiley-Blackwell.↩︎