Revisão do primeiro trimestre de 2026
Em resumo
O primeiro trimestre de 2026 trouxe duas ações do FDA e uma atualização de diretriz clínica.
O FDA aprovou a milsaperidona e removeu o alerta de suicidabilidade dos
agonistas do receptor GLP-1. O ACOG emitiu orientações atualizadas posicionando
a zuranolona como a opção oral para depressão pós-parto grave, após a
retirada da brexanolona do mercado.
- Milsaperidona: um antipsicótico “novo” sem justificativa clínica convincente
- A milsaperidona é um metabólito ativo da iloperidona; as duas
interconvertem-se in vivo e compartilham o mesmo perfil de eficácia, segurança e
tolerabilidade - Até março de 2026, não há razão clínica baseada em evidências para prescrever
milsaperidona em vez de iloperidona
- A milsaperidona é um metabólito ativo da iloperidona; as duas
- Agonistas do receptor GLP-1: tranquilize os pacientes
- O alerta de suicidabilidade originou-se de medicamentos mais antigos para perda de peso, não
de dados específicos dos agonistas do receptor GLP-1; ele foi removido - A revisão do FDA não encontrou aumento do risco de ideação suicida,
ansiedade, depressão ou psicose - Um estudo de coorte nacional de 2026 sugere que a semaglutida pode reduzir o
agravamento de depressão, ansiedade e transtorno por uso de substâncias. Ensaios clínicos randomizados são
necessários
- O alerta de suicidabilidade originou-se de medicamentos mais antigos para perda de peso, não
- Zuranolona: orientação atualizada do ACOG após a retirada da brexanolona
- Com a brexanolona não mais disponível, o ACOG emitiu uma Atualização de Prática Clínica de 2026 posicionando a zuranolona como a alternativa oral para
DPP grave (PHQ-9 ≥20 ou EPDS ≥19) - Requisitos práticos: curso de 14 dias, uma vez ao dia ao deitar com uma
refeição rica em gordura; as pacientes não devem cuidar do recém-nascido sozinhas por 12 horas
após cada dose - Limitações:
- Sem dados comparativos diretos versus ISRSs, ISRSNs ou psicoterapia; os dados de eficácia se estendem apenas até o dia 45
- Com a brexanolona não mais disponível, o ACOG emitiu uma Atualização de Prática Clínica de 2026 posicionando a zuranolona como a alternativa oral para
Milsaperidona
(Bysanti) aprovada para esquizofrenia e transtorno bipolar
- O FDA aprovou a milsaperidona (Bysanti) em janeiro de 2026 para o
tratamento de esquizofrenia em adultos e mania e mania mista no transtorno bipolar I [1] - O que é a milsaperidona?
- A milsaperidona é um metabólito ativo da iloperidona
- Possui as mesmas propriedades farmacodinâmicas da iloperidona
- Farmacologia
- Aspectos regulatórios: nova entidade química (NCE) [1,4]
- A milsaperidona recebeu o status de NCE: ela utiliza todo o pacote de dados clínicos da iloperidona para estabelecer eficácia, mantendo proteção de patente independente até 2044
- Bioequivalente à iloperidona em toda a faixa de dose terapêutica
- Aprovada pela via 505(b)(2): permite que uma nova solicitação se baseie em dados clínicos existentes de um medicamento previamente aprovado, sem a realização de novos estudos de eficácia
- A base de eficácia derivou inteiramente do programa clínico da iloperidona
- A Vanda apresentou dados de bioequivalência farmacocinética, não novos ensaios de fase III
- Aspectos práticos
- Titulação necessária:
- A iloperidona e a milsaperidona requerem titulação gradual ao longo de vários
dias para mitigar o risco de hipotensão ortostática e síncope
- A iloperidona e a milsaperidona requerem titulação gradual ao longo de vários
- Posologia duas vezes ao dia (BID)
- A posologia duas vezes ao dia (BID) é uma barreira conhecida à adesão em condições
psiquiátricas crônicas [5]
- A posologia duas vezes ao dia (BID) é uma barreira conhecida à adesão em condições
- Titulação necessária:
- Efeitos adversos
- Ambos os medicamentos apresentam risco de prolongamento do QTc.
- Isso os coloca entre os antipsicóticos atípicos de maior risco para QTc, comparável à ziprasidona [6]
- Ambos os medicamentos apresentam risco de prolongamento do QTc.
- Contexto comercial
- A exclusividade de patente da iloperidona expira em novembro de 2027; três fabricantes já protocolaram solicitações.
- A designação de NCE da milsaperidona estende a posição comercial da Vanda antes do vencimento da patente da iloperidona em novembro de 2027
- A proteção por patente se estende até 2044, proporcionando um ativo protegido para o desenvolvimento do pipeline
- No pipeline [1]
- Formulação de ação prolongada injetável (LAI)
- As propriedades físico-químicas da milsaperidona são adequadas para o desenvolvimento de ésteres lipídicos em formulações injetáveis de ação prolongada (LAI)
- Atualmente em fase pré-clínica/desenvolvimento inicial
- Indicação para TDM com posologia uma vez ao dia
- A milsaperidona está sendo testada como tratamento adjuvante uma vez ao dia no transtorno depressivo maior resistente ao tratamento
- Espera-se que o estudo clínico em andamento seja concluído até o final de 2026
- Formulação de ação prolongada injetável (LAI)
- Devemos prescrever milsaperidona em vez de iloperidona?
- Atualmente, não há razão clínica baseada em evidências para prescrever
milsaperidona em vez de iloperidona - Até março de 2026, a milsaperidona apresenta os mesmos aspectos de eficácia, perfil de segurança e formulação que a iloperidona.
- Atualmente, não há razão clínica baseada em evidências para prescrever
- Por que a Vanda está desenvolvendo a milsaperidona se ela não oferece nenhuma vantagem clínica atual sobre a iloperidona?
- A aprovação da milsaperidona pode ser mais bem caracterizada como uma plataforma regulatória
- Ao estabelecer a milsaperidona como uma nova entidade química antes que a iloperidona perca a exclusividade, a Vanda assegura um horizonte de propriedade intelectual para uma formulação LAI e uma indicação de TDM com posologia uma vez ao dia
- Ambas as indicações são tecnicamente viáveis com a iloperidona, mas comercialmente inviáveis com apenas ~18 meses de exclusividade restantes antes da entrada de genéricos
Remoção do alerta de suicidabilidade dos agonistas do receptor GLP-1
- Em janeiro de 2026, o FDA solicitou que os fabricantes removessem o alerta de ideação e comportamento suicidas (SI/B) da bula dos agonistas do receptor GLP-1 [7]
- Produtos afetados: Saxenda (liraglutida), Wegovy (semaglutida) e
Zepbound (tirzepatida) [8] - Implicações:
- Os agonistas do receptor GLP-1 não apresentam mais alerta de ideação suicida
- Os pacientes podem ser tranquilizados de que o FDA não encontrou aumento do risco de ideação e comportamento suicidas após uma revisão abrangente dos dados disponíveis
- Contexto
- O alerta de ideação e comportamento suicidas (SI/B) havia sido incluído na bula dos agonistas do receptor GLP-1 por ocasião das aprovações originais pelo FDA
- O alerta não foi baseado em dados específicos dos agonistas do receptor GLP-1
- Foi transferido de relatos pós-comercialização de SI/B observados com uma variedade de medicamentos mais antigos utilizados ou estudados para perda de peso
- Um fator de confusão: pacientes com obesidade e diabetes apresentam taxas basais elevadas de depressão e ansiedade [9]
- Estudos observacionais anteriores que levantavam preocupações psiquiátricas em relação aos agonistas do receptor GLP-1 provavelmente foram influenciados por essa carga subjacente
- Os agonistas do receptor GLP-1 aprovados para controle glicêmico no diabetes tipo 2 nunca incluíram esse alerta
- Histórico regulatório
- Julho de 2023: o FDA iniciou uma investigação após receber relatos pós-comercialização de SI/B em usuários de agonistas do receptor GLP-1
- Janeiro de 2024: o FDA emitiu uma Comunicação de Segurança Preliminar sobre Medicamentos; a revisão inicial não encontrou associação, mas permanecia incerteza devido ao pequeno número de casos de SI/B nos ensaios individuais
- Janeiro de 2026: o FDA conclui a revisão abrangente e solicita a remoção do alerta da bula
- O que o FDA encontrou
- Nenhum aumento do risco de: ideação e comportamento suicidas, ansiedade,
depressão, irritabilidade ou psicose - Métodos:
- Metanálise de 91 ensaios controlados por placebo, incluindo 107.910
pacientes (60.338 em uso de agonista do receptor GLP-1; 47.572 em uso de placebo) - Estudo de coorte retrospectivo utilizando dados de registros de saúde comparando o risco de automutilação intencional entre usuários de agonistas do receptor GLP-1 e usuários de inibidores de SGLT2
- Revisão de estudos observacionais publicados e estudos agrupados
- Metanálise de 91 ensaios controlados por placebo, incluindo 107.910
- Nenhum aumento do risco de: ideação e comportamento suicidas, ansiedade,
- Evidências emergentes: potenciais benefícios psiquiátricos
- Um estudo de coorte nacional de 2026 vai além de afastar danos [9]
- Principais achados:
- A semaglutida foi associada a um risco 42 % menor de agravamento de doenças mentais e a liraglutida a um risco 18 % menor, em comparação com períodos sem uso nos mesmos indivíduos
- A semaglutida foi especificamente associada à redução do agravamento de depressão, ansiedade e transtorno por uso de substâncias
- A causalidade não pode ser estabelecida a partir de dados observacionais; ensaios clínicos randomizados são necessários para confirmar esses achados
- Principais achados:
- Um estudo de coorte nacional de 2026 vai além de afastar danos [9]
- Implicações do conjunto total de evidências
- Os dados disponíveis não corroboram as preocupações anteriores de que os agonistas do receptor GLP-1 poderiam agravar desfechos psiquiátricos
- A semaglutida pode ter benefícios significativos para o humor e a ansiedade em pacientes com diabetes ou obesidade comórbidos
- Isso levanta a possibilidade de um benefício psiquiátrico genuíno, pendente de confirmação por ensaios clínicos randomizados
Zuranolona para DPP grave: atualização de prática clínica do ACOG de 2026
- Em janeiro de 2026, o American College of Obstetricians and
Gynecologists (ACOG) emitiu uma Atualização de Prática Clínica sobre a zuranolona
(Zurzuvae) - Recomendação: [10]
- Considerar a zuranolona para depressão pós-parto grave
- Início: terceiro trimestre ou dentro de 4 semanas após o parto
- Janela de elegibilidade: até 12 meses após o parto
- Considerar a zuranolona para depressão pós-parto grave
- Sobre a recomendação de gravidade
- A bula da zuranolona não apresenta qualificador de gravidade
- A restrição do ACOG à DPP grave reflete o desenho dos estudos: os ensaios pivotais exigiram HAMD-17 >26 (consistente com doença grave)
- A eficácia em apresentações mais leves não está estabelecida
- Limiar clínico: PHQ-9 ≥20 ou EPDS ≥19
- Farmacologia
- A zuranolona é um neuroesteroide sintético e modulador alostérico positivo (PAM) dos receptores GABA-A [11]
- Compartilha seu mecanismo de ação com a brexanolona (Zulresso), que era a predecessora intravenosa
- Limitações das evidências sobre a zuranolona [12,13]
- Sem dados comparativos diretos contra ISRSs, ISRSNs ou psicoterapia
- A efetividade comparativa versus o padrão-ouro de cuidado é desconhecida
- Os dados de eficácia se estendem apenas até o dia 45 (4 semanas após o tratamento); não há dados além dessa janela
- Sem dados comparativos diretos contra ISRSs, ISRSNs ou psicoterapia
- Aprovação pelo FDA, classificação de controle e a retirada da brexanolona
- A zuranolona (Zurzuvae) recebeu aprovação do FDA em agosto de 2023 para depressão pós-parto em adultos
- Substância controlada Schedule IV
- O FDA identificou efeitos reforçadores semelhantes aos dos benzodiazepínicos, efeitos euforizantes dose-dependentes e similaridade bioquímica com barbitúricos
- Brexanolona (Zulresso): primeiro tratamento aprovado pelo FDA especificamente para DPP (2019), compartilhando o mecanismo de PAM de GABA-A da zuranolona [14]
- Exigia infusão intravenosa contínua de 60 horas em regime hospitalar sob um programa REMS
- A logística complexa e o alto custo limitaram severamente o acesso no mundo real
- A Sage Therapeutics retirou a aprovação do FDA em 14 de abril de 2025, migrando para a zuranolona como sucessora oral
- Aspectos práticos [15]
- Curso de tratamento de 14 dias, não terapia crônica contínua
- Posologia uma vez ao dia ao deitar (QHS) com refeição rica em gordura (400–1.000 kcal, 25–50 % de gordura)
- Pode ser utilizada como monoterapia ou como adjuvante à terapia estável com ISRS/ISRSN
- Efeitos adversos
- Depressão do SNC: sonolência, tontura, confusão. Efeitos adversos mais clinicamente significativos
- As pacientes não devem cuidar do recém-nascido sozinhas (alimentação, troca de fraldas, banho) nas 12 horas após a dose
- Toxicidade embrionária e fetal: contracepção eficaz é necessária durante o curso de 14 dias e por 1 semana após a última dose
Referências
1. Vanda Pharmaceuticals Inc. (2026). Vanda
Pharmaceuticals Announces FDA Approval of BYSANTI™ (milsaperidona) for
the Treatment of Bipolar I Disorder and Schizophrenia — A New Chemical
Entity Opening New Horizons in Psychiatric Innovation. https://www.prnewswire.com/news-releases/vanda-pharmaceuticals-announces-fda-approval-of-bysanti-milsaperidona-for-the-treatment-of-bipolar-i-disorder-and-schizophrenia—a-new-chemical-entity-opening-new-horizons-in-psychiatric-innovation-302693941.html
2. Vanda Pharmaceuticals Inc. (2026). BYSANTI
(milsaperidona) Tablets Prescribing Information. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2026/220358Orig1s000lbl.pdf
3. Vanda Pharmaceuticals Inc. (2026). FANAPT
(iloperidone) Tablets Prescribing Information. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=022192
4. U.S. Food and Drug Administration. (n.d.). 21 CFR § 314.108
— New Drug Product Exclusivity. Retrieved March 22, 2026,
from https://www.law.cornell.edu/cfr/text/21/314.108
5. Medic, G., Higashi, K., Littlewood, K. J., Diez, T., Granström, O.,
& Kahn, R. S. (2013). Dosing Frequency and
Adherence in Chronic Psychiatric Disease: Systematic Review and
Meta-Analysis. Neuropsychiatric Disease and Treatment,
9, 119–131. https://doi.org/10.2147/NDT.S39303
6. Woosley, R. L., Romero, K. A., Gallo, T., Woosley, J., & Darpo,
B. (2013). A Thorough QTc Study of 3 Doses of
Iloperidone Including Metabolic Inhibition via CYP2D6 and/or CYP3A4 and
a Comparison to Quetiapine and Ziprasidone. Journal of
Clinical Pharmacology, 53(3), 289–295. https://doi.org/10.1177/0091270012442192
7. U.S. Food and Drug Administration. (2026). FDA Requests Removal of Suicidal Behavior and Ideation
Warning from Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist (GLP-1 RA)
Medications. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requests-removal-suicidal-behavior-and-ideation-warning-glucagon-peptide-1-receptor-agonist-glp
8. Novo Nordisk. (2026). SAXENDA (liraglutide)
Prescribing Information. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/206321s022lbl.pdf
9. Taipale, H., Taylor, M., Lähteenvuo, M., Mittendorfer-Rutz, E.,
Tanskanen, A., & Tiihonen, J. (2026). Association between GLP-1
receptor agonist use and worsening mental illness in people with
depression and anxiety in sweden: A national cohort study. The
Lancet Psychiatry, 13, 119–131. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(26)00014-3
10. Moore Simas, T. A., Hoffman, M. C., Roussos-Ross, K., Miller, E. S.,
Gandhi, M., & Shields, A. (2026). Zuranolona
and Brexanolona for the Treatment of Postpartum Depression.
Obstetrics & Gynecology, 147(1), e24–e28.
11. Sharma, R., Bansal, P., Saini, L., Sharma, N., & Dhingra, R.
(2024). Zuranolona, a Neuroactive Drug, Used in the
Treatment of Postpartum Depression by Modulation of GABA(A)
Receptors. Pharmacology, Biochemistry, and Behavior,
238, 173734. https://doi.org/10.1016/j.pbb.2024.173734
12. Deligiannidis, K. M., Meltzer-Brody, S., Maximos, B., Peeper, E. Q.,
Freeman, M., Lasser, R., Bullock, A., Kotecha, M., Li, S., Forrestal,
F., Rana, N., Garcia, M., Leclair, B., & Doherty, J. (2023). Zuranolona for the Treatment of Postpartum
Depression. The American Journal of Psychiatry,
180(9), 668–675. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20220785
13. Deligiannidis, K. M., Meltzer-Brody, S., Gunduz-Bruce, H., Doherty,
J., Jonas, J., Li, S., Sankoh, A. J., Silber, C., Campbell, A. D.,
Werneburg, B., Kanes, S. J., & Lasser, R. (2021). Effect of Zuranolona vs Placebo in Postpartum Depression:
A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry,
78(9), 951–959. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2021.1559
14. Sage Therapeutics, Inc. (2025). Withdrawal
of Approval of a New Drug Application for Zulresso (Brexanolona)
Solution, 100 Milligrams/20 Milliliters. https://www.federalregister.gov/documents/2025/03/14/2025-04101/sage-therapeutics-inc-withdrawal-of-approval-of-a-new-drug-application-for-zulresso-brexanolona
15. Biogen MA Inc. (2026). ZURZUVAE
(zuranolona) Capsules Prescribing Information. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/217369s001lbl.pdf
