O papel da brexanolona e da zuranolona na depressão pós-parto

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Gostaria de abordar agora o papel de dois novos medicamentos no tratamento da depressão pós-parto: a brexanolona e a zuranolona.

References:

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Os antidepressivos sobre os quais falamos nas seções anteriores podem, obviamente, ser usados tanto para a depressão pós-parto quanto para o TOC pós-parto, embora em doses mais altas no TOC, mas a brexanolona e a zuranolona foram estudadas até agora apenas na depressão pós-parto.Então, o que são esses medicamentos? São formas do mesmo medicamento. São formulações patenteadas de alopregnanolona. A alopregnanolona é um esteroide neuroativo que é um modulador alostérico positivo no receptor GABA-A.

References:

Deligiannidis, K. M., Kroll-Desrosiers, A. R., Mo, S., Nguyen, H. P., Svenson, A., Jaitly, N., Hall, J. E., Barton, B. A., Rothschild, A. J., & Shaffer, S. A. (2016). Peripartum neuroactive steroid and γ-aminobutyric acid profiles in women at-risk for postpartum depression. Psychoneuroendocrinology, 70, 98-107.

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É um metabólito da progesterona, portanto, aumenta substancialmente durante a gravidez e depois cai abruptamente no pós-parto, assim como a progesterona.

References:

Deligiannidis, K. M., Kroll-Desrosiers, A. R., Mo, S., Nguyen, H. P., Svenson, A., Jaitly, N., Hall, J. E., Barton, B. A., Rothschild, A. J., & Shaffer, S. A. (2016). Peripartum neuroactive steroid and γ-aminobutyric acid profiles in women at-risk for postpartum depression. Psychoneuroendocrinology, 70, 98-107

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Então, qual é a justificativa? Por que achamos que esses medicamentos podem funcionar no pós-parto? Bem, sabemos que a hipofunção GABAérgica tem sido associada à depressão pós-parto e, como mencionei, tanto a brexanolona quanto a zuranolona são moduladores alostéricos positivos do receptor GABA-A. Portanto, acreditamos que, ao aumentar a função GABAérgica, esses medicamentos podem ajudar a tratar a depressão pós-parto.

References:

Deligiannidis, K. M., Kroll-Desrosiers, A. R., Mo, S., Nguyen, H. P., Svenson, A., Jaitly, N., Hall, J. E., Barton, B. A., Rothschild, A. J., & Shaffer, S. A. (2016). Peripartum neuroactive steroid and γ-aminobutyric acid profiles in women at-risk for postpartum depression. Psychoneuroendocrinology, 70, 98-107.Maguire, J., & Mody, I. (2009). Steroid hormone fluctuations and GABA(A)R plasticity. Psychoneuroendocrinology, 34(Suppl 1), S84-S90. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2009.06.019

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Então, como eles funcionam e quais são as evidências? Bem, não entendemos realmente o mecanismo completo de ação, mas a hipótese é que, ao retornar as concentrações de alopregnanolona para as do terceiro trimestre, de alguma forma melhoraremos os sintomas.

References:

Reddy, D. S., Mbilinyi, R. H., & Estes, E. (2023). Preclinical and clinical pharmacology of brexanolone (allopregnanolone) for postpartum depression: a landmark journey from concept to clinic in neurosteroid replacement therapy. Psychopharmacology, 240(9), 1841-1863. https://doi.org/10.1007/s00213-023-06427-2

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E como ele funciona? A brexanolona é uma infusão intravenosa. Foi aprovado pela primeira vez pelo FDA em 2019 e lembre-se de que esses medicamentos foram aprovados apenas para depressão pós-parto. Eles não têm indicação para depressão maior. E isso é uma indicação de que a biologia da depressão pós-parto pode ser distinta da do transtorno depressivo maior.

References:

Kanes, S. J., Colquhoun, H., Doherty, J., Raines, S., Hoffmann, E., Rubinow, D. R., & Meltzer-Brody, S. (2017). Open-label, proof-of-concept study of brexanolone in the treatment of severe postpartum depression. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 32(2), e2576. https://doi.org/10.1002/hup.2576

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A brexanolona foi aprovada primeiro em 2019 e é uma infusão IV de 60 horas. Há um período inicial de titulação de 12 horas, no qual você começa com 25% da dose total e vai até 100% da dose total durante esse período de 12 horas.

References:

Kanes, S. J., Colquhoun, H., Doherty, J., Raines, S., Hoffmann, E., Rubinow, D. R., & Meltzer-Brody, S. (2017). Open-label, proof-of-concept study of brexanolone in the treatment of severe postpartum depression. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 32(2), e2576. https://doi.org/10.1002/hup.2576

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Depois, por 36 horas, manteremos a infusão na dose de manutenção e, em seguida, faremos uma redução gradual de 12 horas. A redução gradual tem como objetivo evitar sintomas de abstinência de um agente ativo GABA.

References:

Kanes, S. J., Colquhoun, H., Doherty, J., Raines, S., Hoffmann, E., Rubinow, D. R., & Meltzer-Brody, S. (2017). Open-label, proof-of-concept study of brexanolone in the treatment of severe postpartum depression. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 32(2), e2576. https://doi.org/10.1002/hup.2576

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Durante a infusão, as mulheres são monitoradas quanto a dois aspectos. Primeiro, sedação excessiva. É preciso interromper imediatamente a infusão a qualquer sinal de sedação excessiva e retomá-la após a resolução dos sintomas com a mesma dose ou com uma dose reduzida, conforme clinicamente apropriado.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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As mulheres também são monitoradas quanto à hipóxia e é importante interromper imediatamente a infusão se a oximetria de pulso indicar hipóxia e não retomar a terapia.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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Isso significa que esses dois motivos para o monitoramento contínuo fazem com que as pessoas que tomam brexanolona precisem ser monitoradas continuamente por telemetria ou por uma pessoa que fique sentada no hospital, o que torna a administração desse medicamento um tanto onerosa.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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O que os dados nos mostram sobre a eficácia desse medicamento? Bem, o estudo inicial foi um estudo aberto com pacientes que tiveram depressão pós-parto anterior, algumas das quais estavam tomando medicamentos psicotrópicos concomitantes.

References:

Kanes, S. J., Colquhoun, H., Doherty, J., Raines, S., Hoffmann, E., Rubinow, D. R., & Meltzer-Brody, S. (2017). Open-label, proof-of-concept study of brexanolone in the treatment of severe postpartum depression. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 32(2), e2576. https://doi.org/10.1002/hup.2576

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E nesse estudo inicial aberto, houve uma resposta dramática. Em apenas alguns dias, as pessoas responderam com extrema rapidez. Então, a empresa passou para um estilo de fase 2 controlado por placebo, com 11 pacientes tomando placebo e 10 pacientes tomando brexanolona.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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Cada paciente recebeu uma única infusão intravenosa contínua do medicamento mascarado do estudo. E em 60 horas, a redução média na pontuação total do HAM-D em relação à linha de base foi de 21 pontos no grupo da brexanolona em comparação com 8,8 pontos no grupo do placebo.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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Para os estudos de fase 3, a empresa realizou dois estudos de fase 3 duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo. Um deles comparou 60 mg/kg/hr versus placebo e versus 90 mg/kg/hr e o segundo estudo comparou apenas 90 mg com o placebo.

References:

Meltzer-Brody, S., Colquhoun, H., Riesenberg, R., Epperson, C. N., Deligiannidis, K. M., Rubinow, D. R., Li, H., Sankoh, A. J., Clemson, C., Schacterle, A., Jonas, J., & Kanes, S. (2018). Brexanolone injection in post-partum depression: Two multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. The Lancet, 392(10152), 1058-1070. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31551-4

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Em uma análise combinada dos dois estudos integrados, o estudo constatou que 90 mg era a dose ideal em comparação com o placebo e mostrou uma redução significativa da linha de base nos escores HAM-D para esse grupo combinado.

References:

Meltzer-Brody, S., Colquhoun, H., Riesenberg, R., Epperson, C. N., Deligiannidis, K. M., Rubinow, D. R., Li, H., Sankoh, A. J., Clemson, C., Schacterle, A., Jonas, J., & Kanes, S. (2018). Brexanolone injection in post-partum depression: Two multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. The Lancet, 392(10152), 1058-1070. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31551-4

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Como resultado, a FDA aprovou o medicamento para infusão intravenosa e ele está disponível desde 2019, mas com aceitação limitada devido à dificuldade de administração e à necessidade de monitoramento contínuo.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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Por esse motivo, a empresa anunciou que entrou com um pedido no FDA para uma forma biodisponível por via oral desse mesmo medicamento. Esse medicamento é chamado de zuranolona, que foi aprovado pelo FDA há apenas um ano e está disponível clinicamente para os pacientes desde dezembro de 2023.

References:

Patterson, R., Balan, I., Morrow, A. L., Holman, A. J., Brinton, R. D., Barth, V. N., Kanes, S. J., & Meltzer-Brody, S. (2024). Novel neurosteroid therapeutics for post-partum depression: Perspectives on clinical trials, program development, active research, and future directions. Neuropsychopharmacology, 49, 67–72. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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Esse medicamento também atingiu seu desfecho primário, que foi uma separação do placebo no 15º dia do tratamento. O medicamento foi estudado e randomizado para um a um, placebo versus zuranolona, e foi estudado em vários regimes de dose diferentes.

References:

Deligiannidis, K. M., Meltzer-Brody, S., Gunduz-Bruce, H., Doherty, J., Jonas, J., Li, S., Sankoh, A. J., Silber, C., Campbell, A. D., Werneburg, B., Eriksson, H., Clemson, C., Epperson, C. N., & Kanes, S. (2021). Effect of zuranolone vs placebo in postpartum depression: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 78(9), 951–959. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2021.1559

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Como mencionei, ele ficou disponível em dezembro de 2023 e tem um preço alto, mas até o momento em que escrevo, a maioria dos seguros, inclusive o Medicaid, está cobrindo o medicamento integralmente. As prescrições precisam ser enviadas a uma farmácia por correspondência, o que pode ser frustrantemente lento.

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E é preciso lembrar que o medicamento deve ser tomado à noite com uma refeição de pelo menos 400 calorias.O efeito colateral mais proeminente é a sedação, com alguns pacientes relatando sedação significativa à noite e uma indicação de que os pacientes não podem dirigir ou usar máquinas pesadas por 12 horas após tomar o medicamento.

References:

Deligiannidis, K. M., Meltzer-Brody, S., Gunduz-Bruce, H., Doherty, J., Jonas, J., Li, S., Sankoh, A. J., Silber, C., Campbell, A. D., Werneburg, B., Eriksson, H., Clemson, C., Epperson, C. N., & Kanes, S. (2021). Effect of zuranolone vs placebo in postpartum depression: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 78(9), 951–959. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2021.1559

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O medicamento é tomado por duas semanas e depois interrompido. E a remissão dos sintomas geralmente ocorre em três dias. Ainda não temos informações sobre os resultados de longo prazo da zuranolona, mas ela pode ser um tratamento promissor, pois muitas mulheres se sentem atraídas pela ideia de tomar um medicamento que podem tomar por apenas duas semanas e depois parar.

References:

Deligiannidis, K. M., Meltzer-Brody, S., Gunduz-Bruce, H., Doherty, J., Jonas, J., Li, S., Sankoh, A. J., Silber, C., Campbell, A. D., Werneburg, B., Eriksson, H., Clemson, C., Epperson, C. N., & Kanes, S. (2021). Effect of zuranolone vs placebo in postpartum depression: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 78(9), 951–959. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2021.1559

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Então, vamos rever alguns pontos-chave desta seção. Nos últimos cinco anos, dois novos medicamentos foram aprovados para a depressão pós-parto. Esses são os primeiros medicamentos aprovados pelo FDA especificamente para a depressão pós-parto e podem indicar que há, de fato, um mecanismo de ação diferente para a depressão pós-parto do que para a depressão em outros momentos. O mecanismo de ação desses medicamentos baseia-se em muitas pesquisas científicas básicas que implicaram o papel dos esteroides neuroativos que são metabólitos da progesterona na etiologia da depressão pós-parto.

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Ambos os medicamentos são versões sintéticas da alopregnanolona, um metabólito da progesterona que é um modulador alostérico do receptor GABA-A. A brexanolona é uma formulação intravenosa. A zuranolona é uma formulação oral que é nova e está no mercado há apenas alguns meses. Ainda não temos muitos dados sobre a eficácia a longo prazo ou sobre a compatibilidade com a amamentação de qualquer um dos medicamentos, mas eles podem se revelar uma nova e importante ferramenta no arsenal da depressão pós-parto.

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